榜樣的力量是無窮的，是一面旗幟昭示著前進方向，在中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域也應(yīng)如此。事實上，被國內(nèi)眾多Biotech公司奉為終身slogan的再生元，也是在“榜樣力量”的召喚下而誕生。
1988年，在康奈爾大學醫(yī)學院任教的Leonard Schleifer（倫納德·施萊弗爾，又稱“施哥”）博士，不顧其諾貝爾生理醫(yī)學獎獲得者導(dǎo)師Alfred Gilman（阿弗·吉爾曼）的苦口婆心，毅然決然選擇要離開實驗室，去追尋內(nèi)心的夢想：創(chuàng)造一家像基因泰克那樣偉大的生物制藥公司。慶幸的是，Schleifer沒有選擇一個人戰(zhàn)斗，而是與哥倫比亞大學的醫(yī)學和免疫學雙博士學位獲得者、被諾貝爾生物醫(yī)學獎大師贈言“永遠不會被人遺忘”的“技術(shù)咖”George Yancopoulos（喬治·雅克波羅斯，又稱“雅哥”）攜手，共同按下了再生元波瀾起伏卻又蕩氣回腸的開始鍵。回顧再生元的發(fā)展史，如果沒有雅哥的加入，如今的再生元或許已經(jīng)不是再生元。
起步：做擅長且正確的事
創(chuàng)立初期，對技術(shù)實力自恃很高的施哥和雅哥瞄準了至今仍缺乏高效藥物的阿爾茨海默癥（AD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等退行性神經(jīng)疾病。當然，兩位“大哥”最初也沒有令大家失望，雅哥一口氣開發(fā)了三款“神經(jīng)生長因子”蛋白藥物，施哥也讓它們早早的轉(zhuǎn)化成了研發(fā)資金，在日本住友集團的轉(zhuǎn)讓交易中獲得了1000萬美元。加之，神經(jīng)營養(yǎng)因子克隆文章的發(fā)表，又讓再生元聲名大噪，安進直接投入1500萬美元換得再生元約7%的可轉(zhuǎn)換優(yōu)先股。1991年，再生元在納斯達克掛牌上市，募集了9160萬美元。隨后，公司的神經(jīng)生長因子藥物也進入了臨床試驗階段，一切似乎都朝著預(yù)想的方向發(fā)展。正當再生元看似順風順水朝著施哥設(shè)想的“偉大生物制藥公司”前進時，再生元的臨床藥物卻因安全性和療效欠佳相繼暫停，隨之而來的就是公司裁員、股價下跌，與時下的Biotech如出一轍，仿佛墜入至暗時刻。1995年，受挫下的再生元請到了退任的默沙東CEO羅伊·瓦格洛斯（又稱“瓦叔”）出謀劃策。瓦叔從戰(zhàn)略層面重整了再生元的研發(fā)格局和市場格局，指出再生元的優(yōu)勢和擅長的領(lǐng)域是對細胞信號傳導(dǎo)方面的研究，就不應(yīng)該受限于神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，而應(yīng)進一步在科學的推動下加強對細胞受體的理解，打開進入其它相關(guān)領(lǐng)域的通道。阿爾茨海默癥是存在諸多不確定因素的領(lǐng)域，包括引爆Aβ藥物研究熱潮的“淀粉樣蛋白假說”也面臨著造假的質(zhì)疑。而調(diào)整了研發(fā)格局和發(fā)展思路的再生元，終于開啟了再生元再生的內(nèi)部創(chuàng)新、科學驅(qū)動的“正確道路”。
度普利尤單抗是全球首個且目前唯一的IL-4Rα單抗，盡管潛力尚未完全釋放，但并不妨礙其成為賽諾菲的“當家大哥”。2021年，度普利尤單抗銷量已經(jīng)達到52.49億歐元，幾乎是賽諾菲TOP2暢銷藥物（疫苗）的2倍銷售額。阿利西尤單抗是全球第2款上市的PCSK9抗體藥物，相對于安進的依洛尤單抗僅落后3天時間。不過，阿利西尤單抗應(yīng)是首個公開臨床結(jié)果的PCSK9藥物。對于當時運營收入只有3.8億美元的再生元而言，能夠與營收接近150億美元的安進在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)上達到并駕齊驅(qū)，也是難得的成績。此外，再生元在IL-1R、ANGPTL3、LEPR等多個靶點的藥物開發(fā)上也處于遙遙領(lǐng)先的地位。除轉(zhuǎn)化研究之外，再生元的靶點發(fā)現(xiàn)也沒有落后。醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，2016年至今，再生元已經(jīng)在高甘油三酯血癥、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎等領(lǐng)域，挖掘了6個創(chuàng)新藥潛在靶點。毫無疑問，從產(chǎn)品和企業(yè)的發(fā)展路徑來看，跟隨者再生元并不是follow基因泰克的步伐。無論是靶點發(fā)現(xiàn)還是轉(zhuǎn)化研究都真正做到了科學驅(qū)動的內(nèi)部創(chuàng)新，也讓再生元具備了鮮明的特色，難怪會成為國內(nèi)Biotech的向往模樣。對于再生元而言，“跟隨”榜樣基因泰克也只是戰(zhàn)略上的決策。然而，在這一點上國內(nèi)多數(shù)Biotech卻與再生元有著顯著的區(qū)別。國內(nèi)Biotech更多的是戰(zhàn)術(shù)上的跟隨，也就有了me-too到fast follow的發(fā)展，從小分子到抗體藥物、從抗體藥物到火熱的ADC、mRNA和細胞療法，一次次讓我們見證了創(chuàng)造概念和編織故事的能力，本質(zhì)上卻是走著復(fù)制照搬的me-too模式；在科學的外表下，嚴謹著開展的各項臨床前研究，看似科學實則是科學地“重復(fù)”實驗；標榜著源頭創(chuàng)新和靶點發(fā)現(xiàn)的Biotech們，到頭來輸出的研究成果多數(shù)還是fast follow。究其原因，或許與中國創(chuàng)新藥的發(fā)展階段和政策、環(huán)境等諸多因素相關(guān)。因此，Biotech出現(xiàn)各種各樣的聲音，包括研發(fā)失敗、合作退出本就是很正常的事情，也無須編織各種“皇帝的新衣”來掩蓋。實事求是的態(tài)度、治病救人的情懷，對于制藥產(chǎn)業(yè)界的從業(yè)者而言應(yīng)是最基本的品德和最初的追求。集大成的VelociSuite平臺，打造新藥研發(fā)引擎
正所謂，福兮禍所伏、禍兮福所倚。再生元早期的挫折經(jīng)歷雖然阻礙了追趕基因泰克的速度，但也造就了再生元成為新的創(chuàng)新藥領(lǐng)袖的契機。被贈言“永遠不會被人遺忘”的“技術(shù)咖”雅哥，也撿起了研究生階段的工作設(shè)想，嘗試探索開發(fā)全人源單克隆抗體的技術(shù)，再一次帶領(lǐng)再生元的創(chuàng)新團隊開始了技術(shù)和新藥開發(fā)的新征程Traps技術(shù)就成了再生元第一個公布的技術(shù)平臺，該技術(shù)將受體成分與抗體分子的恒定區(qū)融合，制成一類當時被再生元命名為“陷阱”的藥物，實際上就是我們今天所熟知的“融合蛋白”。不久，Trap技術(shù)產(chǎn)品開啟臨床征途。2000年12月，再生元啟動了首個基于Trap技術(shù)而開發(fā)的IL-1 Trap新藥列洛西普（Arcalyst）的I期研究，以評估在類風濕性關(guān)節(jié)炎患者中的安全性和耐受性。2001年11月，再生元啟動了VEGF Trap（ziv-阿柏西普）在實體瘤和非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和耐受性的I期研究；2002年10月，IL-4/13 Trap在患有輕度至中度哮喘的成人受試者中啟動了I期試驗；2004年3月，VEGF Trap（阿柏西普）又開啟了在眼科中的探索。再生元發(fā)展技術(shù)平臺的初衷是解決藥物發(fā)現(xiàn)過程中的限制和瓶頸，Traps技術(shù)產(chǎn)品這一次也沒有讓人失望。Traps技術(shù)作為其第一個技術(shù)平臺，先后至少為再生元貢獻了10多個產(chǎn)品管線，其中3款產(chǎn)品實現(xiàn)了上市（列洛西普、阿柏西普和ziv-阿柏西普）。VelociSuite是再生元的第2個技術(shù)平臺，也是再生元“集大成”的研發(fā)平臺，經(jīng)過多次突破和發(fā)展形成了涵蓋抗體藥物開發(fā)全流程的通用技術(shù)，如靶點鑒定、動物模型、抗體制備、抗體篩選等。1999年，再生元首次提出技術(shù)平臺的概念（Technology Platform），不過當時也只是聚焦在Traps技術(shù)的幾款產(chǎn)品。2000年，再生元提出了3項技術(shù)概念Targeted Genomics?、High Throughput Functionomics?和Designer Protein Therapeutics?（含Traps技術(shù)）。Targeted Genomics是使用靶向基因組學方法來識別可能具有治療意義的特定基因，解決源頭創(chuàng)新局限。High Throughput Functionomics則是VelociGene的前身（2002年更名），主要是為了實現(xiàn)小鼠DNA的快速、自動化和大規(guī)模操作，突破對基因修飾的大小和復(fù)雜性限制，目的是驗證治療靶點和創(chuàng)建人類疾病動物模型，這是開發(fā)新藥過程中關(guān)鍵的第一步。通俗來講，就是創(chuàng)建動物模型（包括敲出、敲入基因以及確定基因表達部位等），驗證靶點與疾病的關(guān)系（生理功能）并開發(fā)抗體藥物。2004年，VelocImmune技術(shù)面世，只不過當時仍處于發(fā)展階段。VelocImmune源自雅哥作為研究生的工作，當時他也是第一個設(shè)想制造這種基因人源化小鼠的人。2005年，VelocImmune技術(shù)正式描述在再生元的技術(shù)平臺中，其主要利用VelociGene的小鼠平臺，開展完全人單克隆抗體藥物的開發(fā)。VelocImmune 有效且直接地從免疫小鼠中創(chuàng)建了大量候選抗體藥物，快速創(chuàng)建與治療靶點緊密結(jié)合的全人源抗體并避免含有非人源抗體（通常為鼠源）組件。2005年，VelociMouse開始與VelociGene同時出現(xiàn)。VelociMouse是一項可以直接從改良的胚胎干細胞中直接產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因小鼠的技術(shù)，從而避免了繁殖多代小鼠。VelociMouse技術(shù)大大縮短了改造轉(zhuǎn)基因小鼠所需的時間，同時降低了成本并提高了精度。2008年，再生元對技術(shù)平臺進行了命名，VelociSuite開始亮相。彼時，再生元也開發(fā)了VelociMab平臺，用于快速生成Trap和VelocImmune人單克隆抗體表達的細胞系，并實現(xiàn)對治療性抗體進行高通量篩選，再一次創(chuàng)紀錄的縮短了新藥發(fā)現(xiàn)時間。再生元也將VelociMab和此前開發(fā)的VelocImmune、VelociGene和VelociMouse共同劃歸到VelociSuite。2013年，再生元步入雙特異性抗體領(lǐng)域，通過優(yōu)化VelociSuite平臺，再生元開發(fā)了首個腫瘤領(lǐng)域的CD20xCD3雙特異抗體REGN1979，并在2014年開啟了臨床研究。REGN1979的機制是通過靶向腫瘤抗原CD20和T細胞的CD3受體，將T細胞拉近到腫瘤細胞來實現(xiàn)T細胞的溶瘤特性。2018年，再生元正式命名Veloci-Bi的雙特異性抗體技術(shù)平臺。Veloci-Bi允許生成類似于天然抗體的全長雙特異性抗體，這些抗體可以通過標準抗體制造技術(shù)制造，并且可能具有良好的抗體樣藥代動力學特性。此外，在雙特異性抗體抗體領(lǐng)域，再生元還開發(fā)了被稱為VelociNator?機制的技術(shù)平臺，主要是基于癌細胞上的蛋白質(zhì)特異性結(jié)合并誘導(dǎo)其內(nèi)化。在這種機制上，不僅可以開發(fā)雙特異性抗體藥物，也可以進一步轉(zhuǎn)化為雙特異性抗體偶聯(lián)藥物，如METxMET雙特異性抗體REGN5093以及METxMET雙特異性抗體偶聯(lián)藥物REGN5093-M114。最后，再生元利用Veloci-Bi和VelociNator先后又開發(fā)了REGN4018（MUC16xCD3）、REGN5458/REGN5459(BCMAxCD3)、REGN5678（PSMAxCD28）等10余款臨床雙特異性抗體藥物和雙特異性抗體偶聯(lián)藥物。VelociT是再生元2019年開發(fā)一種技術(shù)平臺, 主要開發(fā)針對腫瘤和病毒抗原的完全人治療性T細胞受體 (TCR)療法。VelociT小鼠也是使用VelociGene技術(shù)來打造，通過是將編碼TCRa和TCRb可變序列、CD4和CD8輔助受體、β2m以及I 類和-II類主要組織相容性復(fù)合物的基因人源化。因此，VelociT小鼠可以產(chǎn)生完全人源的TCR，為不同疾病中的T細胞功能提供定制建模，并為發(fā)現(xiàn)基于TCR的獨特療法提供了技術(shù)支撐。VelociHum小鼠是再生元最近開發(fā)的一種新型技術(shù)平臺，2020年首次收錄在年報中。VelociHum小鼠可用于重建人體免疫系統(tǒng)，用于準確測試針對人體免疫細胞的療法和人體腫瘤模型。通過基因人源化，VelociHum 小鼠可以在體內(nèi)更好地發(fā)育人體免疫細胞。同時，該技術(shù)還允許植入其他市售小鼠無法實現(xiàn)的患者原發(fā)性腫瘤移植。可以說，VelociGene和VelociMouse平臺為再生元解決了創(chuàng)新藥物的源頭限制，VelocImmune、VelociMab、Veloci-Bi/VelociNator、VelociT和VelociHum解決了藥物篩選和藥物形式的局限。當然，再生元除了自建技術(shù)平臺之外，也在展開技術(shù)領(lǐng)域的積極合作。2022年4月，再生元就工程重組腺相關(guān)病毒載體 (vgAAVs) 技術(shù)與ViGeneron達成戰(zhàn)略合作和選擇協(xié)議，用于開發(fā)治療遺傳性視網(wǎng)膜疾病 (IRD)的創(chuàng)新療法。科學救企，平臺壯企。隨著再生元技術(shù)平臺的成熟，內(nèi)部創(chuàng)新研究得以迅速轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品。目前，再生元上市產(chǎn)品已經(jīng)達到了9款，還有30多個產(chǎn)品處于臨床研究；同時，再生元內(nèi)部自主發(fā)現(xiàn)了10多個新遺傳靶點。再生元真的是活出了令Biotech羨慕的模樣，新產(chǎn)品源源不斷，創(chuàng)新迭代從不停歇。一方面，通過內(nèi)部科學驅(qū)動的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，再生元能夠不斷挖掘和發(fā)現(xiàn)疾病新靶點，借助VelociSuite平臺解決藥物形式的外在局限，成為再生元產(chǎn)品管線不斷壯大的源泉。另一方面，借助轉(zhuǎn)化研究中的新成果，快速驗證臨床價值并開發(fā)疾病模型，也讓再生元走出了新藥開發(fā)的新速度。創(chuàng)新和技術(shù)平臺的相得益彰，讓再生元成為大家的“心中模樣”。創(chuàng)新更是貫穿再生元發(fā)展的核心，而技術(shù)平臺的則是為了突破藥物發(fā)現(xiàn)過程中的限制和瓶頸，本質(zhì)上也是創(chuàng)新的結(jié)果。中國的Biotech如今面臨的最大問題似乎是如何活下去，而這個問題曾經(jīng)也是再生元的困境。榜樣的力量總是無窮的，瞄準藥物的戰(zhàn)術(shù)follow只能讓我們成為跟隨者，而要成為中國創(chuàng)新藥的領(lǐng)袖、中國版“再生元”，最基本的要求是要具備獨立的、真正意義的創(chuàng)新能力，從源頭解決和探索滿足真正臨床需求的創(chuàng)新藥發(fā)展路徑。同時，更應(yīng)具備雅哥和施哥那般堅定的意志，不畏艱難、不懼挫折。1. 再生元歷年10-K年度報告（1996~2021）2. Fiona Yu專欄｜在埃博拉中先拔頭籌的再生元，能否在新冠中再下一城？
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