臨近2022年歲末，資本寒冬和持續(xù)疫情沖擊下的中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，行業(yè)發(fā)展的矛盾更加尖銳，藥企生存的危機(jī)更加凸顯，前路仍舊未知。該重新盤點(diǎn)資源，集中精力推進(jìn)現(xiàn)有項(xiàng)目；還是洞察趨勢先機(jī)，心無旁騖引進(jìn)新項(xiàng)目？當(dāng)面對估值重塑、競爭格局洗牌、醫(yī)藥新周期開啟，濱會生物創(chuàng)始人劉濱磊博士頗有感觸：原來我們走過的這么多里程，僅僅只是“萬里長征”的第一步。
劉濱磊博士是美國AMGEN公司溶瘤病毒藥物T-VEC——第一款獲得美國FDA及歐盟EMA批準(zhǔn)上市的溶瘤Ⅰ型單純皰疹病毒(HSV1)藥物原研團(tuán)隊(duì)的主要成員。談及十多年前為何要“走后門”回國創(chuàng)業(yè)，劉博士這樣回答：美國社會心理學(xué)家費(fèi)斯汀格說，生活中的10％是由發(fā)生在你身上的事情組成，而另外的90％則是由你對所發(fā)生的事情如何反應(yīng)所決定。也就是說，生活中有10%的事情是我們無法掌控的，而另外的90%卻是我們能做到的。這句話非常適合我，開發(fā)抗癌生物創(chuàng)新藥是我一直堅(jiān)持想做的事情，能夠在國家鼓勵(lì)創(chuàng)新政策的支持下，充分利用自己在分子病毒、溶瘤病毒領(lǐng)域積累的經(jīng)驗(yàn)開發(fā)創(chuàng)新藥物，應(yīng)該屬于90%的那部分，我能做到的事情。
而做成這件事情的第一步，也是“萬里長征”的第一步，就是堅(jiān)持。
堅(jiān)持研發(fā)原創(chuàng)新藥 讓中國藥登上世界舞臺
2010年萌發(fā)研究溶瘤Ⅱ型單純皰疹病毒（HSV2）生物新藥的念頭時(shí)，國內(nèi)還是仿制藥為王的時(shí)代。劉博士創(chuàng)辦了濱會生物，成為最早入駐武漢光谷生物城的創(chuàng)新藥企業(yè)?，F(xiàn)在來看，最早獲得的天使輪投資，機(jī)構(gòu)看中的肯定不是溶瘤病毒這個(gè)賽道，更多的是劉博士在海外的這段工作經(jīng)歷。基于在英國研究HSV1的成功經(jīng)驗(yàn)，劉博士把目光聚焦到HSV2。用HSV2作為病毒載體，不僅可以突破已有的HSV1專利瓶頸，而且HSV2的腫瘤殺傷能力更強(qiáng)，更有利于提高藥效，但病毒的改造、生產(chǎn)和純化工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法都將成為新的課題擺在面前；中試生產(chǎn)工藝和臨床試驗(yàn)面臨的全新探索也將接踵而來?？茖W(xué)的永恒性就在于堅(jiān)持不懈地尋求，在小小的實(shí)驗(yàn)室中，劉博士親自給幾名初加入團(tuán)隊(duì)的員工示教；帶著細(xì)胞、病毒、試劑，甚至實(shí)驗(yàn)動物，往返于北京和武漢；沒有經(jīng)驗(yàn)可以借鑒，更沒有CDMO提供服務(wù)，自己動手一個(gè)一個(gè)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行重復(fù)。解鎖困難的同時(shí)，濱會生物解鎖了HSV2從病毒構(gòu)建到生產(chǎn)，從工藝到質(zhì)控，從臨床前到臨床的全流程全關(guān)卡。所有困難從當(dāng)初的障礙，變成了今天的競爭優(yōu)勢，濱會生物擁有了核心know how，把工藝、成本都掌握在自己手中；更擁有了首款溶瘤病毒候選新藥，2018年6月和2021年8月，BS001（OH2）注射液相繼獲得中國NMPA和美國FDA批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)以Ⅱ型單純皰疹病毒為載體進(jìn)入臨床研究并登上溶瘤病毒免疫治療世界舞臺的中國本土自主研發(fā)、具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的溶瘤病毒候選藥物，完成了“從無到有”的突破。堅(jiān)持深耕溶瘤病毒領(lǐng)域
升級新產(chǎn)品比肩國際研發(fā)水平
BS001（OH2）注射液的成功開發(fā)驗(yàn)證了HSV2病毒載體的優(yōu)勢，與傳統(tǒng)基因改造溶瘤毒株相比，選用HSV2作為載體將溶瘤活性提升了一個(gè)數(shù)量級以上；借鑒已上市藥物溶瘤Ⅰ型單純皰疹病毒T-VEC和G47Δ敲除神經(jīng)毒基因和免疫抑制基因的改造路線，進(jìn)一步提高了候選藥物的安全性和成藥性。在保持病毒骨架不變，確保成藥性的底層邏輯下，濱會生物病毒載體平臺推出表達(dá)雙特異性抗體的新型溶瘤病毒和溶瘤病毒COCKTAIL療法，形成了具有差異化和競爭力的溶瘤病毒產(chǎn)品管線，迎來了“從有到優(yōu)”的成長歷程。今年8月，“雙特異性單鏈抗體、負(fù)載抗體的重組溶瘤病毒及病毒組合”獲得美國專利授權(quán)；BS001(OH2)注射液獲美國FDA孤兒藥認(rèn)定用于治療IIb期至IV期黑色素瘤；11月22日，表達(dá)雙特異性抗體的新型溶瘤病毒候選藥物BS006注射液獲得FDA許可開展臨床試驗(yàn)。這些成績標(biāo)志著濱會生物病毒載體平臺的技術(shù)能力已達(dá)到發(fā)達(dá)國家監(jiān)管要求，濱會生物在細(xì)分領(lǐng)域的精耕細(xì)作獲得了歐美標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證體系的認(rèn)可，成為溶瘤病毒研究國際梯隊(duì)的生力軍。堅(jiān)持用數(shù)據(jù)說話 推進(jìn)臨床新進(jìn)展
未滿足的臨床需求是新藥研發(fā)的核心，免疫和基因治療興起后，研發(fā)者并不缺少靶點(diǎn)和技術(shù)路徑，但問題是哪個(gè)靶點(diǎn)+技術(shù)線路+適應(yīng)癥的路線能夠走通？對于全新的溶瘤Ⅱ型單純皰疹病毒藥物也是挑戰(zhàn)。濱會生物選擇腫瘤免疫治療拓展的示范模型黑色素瘤作為首個(gè)適應(yīng)癥，以期快速推進(jìn)新藥上市；同時(shí)設(shè)計(jì)多種實(shí)體瘤的一籃子試驗(yàn)，在結(jié)直腸癌、食管癌、肉瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等多種實(shí)體瘤治療中進(jìn)行篩選，根據(jù)療效申請相關(guān)適應(yīng)癥的關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)高效拓展新適應(yīng)癥的目標(biāo)，惠及更多患者。在剛剛結(jié)束的第25屆全國臨床腫瘤學(xué)大會暨2022年CSCO學(xué)術(shù)年會上，濱會生物BSOO1（OH2）注射液的臨床試驗(yàn)主要研究者（Principal Investigator，PI），北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授在創(chuàng)新藥物臨床研究數(shù)據(jù)專場做報(bào)告，對OH2注射液臨床療效給予了高度肯定。在進(jìn)展期黑色素瘤患者接受OH2單藥或者聯(lián)合HX008注射液的Ib期臨床研究中，初步結(jié)果顯示，單藥組受試者經(jīng)OH2注射液治療后，總體生存期延長，臨床獲益明顯；在注射病灶治療后退縮的同時(shí)，可觀察到非注射病灶的減?。ò▍^(qū)域及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶），顯示出了“旁觀者效應(yīng)”；在劑量擴(kuò)展階段客觀緩解率（Objective response rate，ORR）達(dá)到36.4%，尤其在接受PD-1治療失敗且疾病分期為III-IVM1a的亞組人群中，顯現(xiàn)了較高療效，ORR可達(dá)62.5%。目前，BSOO1（OH2）注射液治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的黑色素瘤的關(guān)鍵性III期臨床研究已在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院通過倫理審批，已有的臨床數(shù)據(jù)和正在開展的關(guān)鍵性對照研究，將為腫瘤免疫治療，提供更多來自中國的研究和理念，做出更多的中國貢獻(xiàn)。堅(jiān)持從源頭創(chuàng)新 加速新技術(shù)平臺建設(shè)
當(dāng)概念散去，理性回歸，創(chuàng)新的價(jià)值和力量更加清晰地呈現(xiàn)在我們面前。“要想真正納入到全球的醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新體系中，除了用國際標(biāo)準(zhǔn)做創(chuàng)新藥，我們要做的依舊是堅(jiān)持源頭創(chuàng)新?！?/span>作為勇立于腫瘤免疫治療創(chuàng)新藥研發(fā)潮頭的中國本土企業(yè)，濱會生物相繼引進(jìn)多名海外專家，形成了兼具產(chǎn)業(yè)和學(xué)術(shù)背景經(jīng)驗(yàn)的人才梯隊(duì)，在病毒載體平臺的基礎(chǔ)上，建成了具有鮮明特色、差異化的核酸藥物平臺，協(xié)同開發(fā)腫瘤免疫治療藥物。相較于傳統(tǒng)的mRNA結(jié)構(gòu)，濱會生物核酸藥物平臺創(chuàng)新設(shè)計(jì)非戴帽結(jié)構(gòu)、不使用假尿苷（Ψ）替代尿苷的分子修飾，并自主開發(fā)了脂質(zhì)體（LNP）和包封儀器，通過對序列優(yōu)化、分子修飾、體外RNA合成、遞送系統(tǒng)和脂質(zhì)體包封等關(guān)鍵技術(shù)的積累，已形成自有發(fā)明專利和工藝技術(shù)壁壘，有效解決了生產(chǎn)成本高、工藝復(fù)雜、質(zhì)量控制難度大、mRNA-LNP包封規(guī)模生產(chǎn)等難題。核酸藥物平臺不僅突破了專利限制，同時(shí)具有開發(fā)速度快、應(yīng)用場景廣泛的特征，利用陽離子脂質(zhì)體將病毒核酸（DNA或RNA）直接包裝成納米顆粒，遞送到腫瘤細(xì)胞或宿主細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用，將成為可能。目前，平臺已開發(fā)預(yù)防和治療單純皰疹病毒感染的HSV2gDmRNA疫苗,即將開展安全性評價(jià)，進(jìn)行IND申報(bào)。創(chuàng)新藥承載著人類對于更好治療方式的期盼，更承載著人們對更好生活方式的渴望。時(shí)代給予制藥人機(jī)會，更賦予我們使命，在自己的使命中勇往直前，堅(jiān)持是第一步，也是每一步。
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