導(dǎo)讀：PROTAC還能行嗎？

前有乳腺癌重磅口服SERD新藥獲得優(yōu)先審評(píng)，后有輝瑞/Arvinas提前披露ARV-471臨床數(shù)據(jù)，20億美元新藥能否為難治型乳腺癌帶來(lái)奇跡？

日前，原本應(yīng)該在12月8日圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）會(huì)議上發(fā)布的治療用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ER 陽(yáng)性乳腺癌的雌激素受體蛋白降解劑ARV-471 臨床2期擴(kuò)展結(jié)果，因?yàn)榫W(wǎng)站失誤提前發(fā)布了相應(yīng)的完整數(shù)據(jù)演示。

隨后，Arvinas 公司亡羊補(bǔ)牢，召開(kāi)電話會(huì)議通報(bào) ARV-471在可評(píng)估患者中達(dá)到 38% 的臨床獲益率，并在其臨床 2 期擴(kuò)展試驗(yàn)（VERITAC）中繼續(xù)顯示良好的耐受性。

但這個(gè)結(jié)果并不算特別理想，沒(méi)能打動(dòng)投資者，最近5天Arvinas股價(jià)反而受此影響下跌了25%，但基于這些二期臨床數(shù)據(jù)輝瑞還是強(qiáng)調(diào)： “這些數(shù)據(jù)給予了我們啟動(dòng)兩項(xiàng)臨床三期試驗(yàn)所需的信心” 。

圖1 Arvinas股價(jià)最近5天趨勢(shì)（截圖來(lái)源：百度股市通）

作為PROTAC先鋒，ARV-471備受關(guān)注，被很多人視為風(fēng)向標(biāo)。本次公布的臨床數(shù)據(jù)，ARV-471表現(xiàn)究竟如何？

雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌

周海濱教授團(tuán)隊(duì)在論文中提到：乳腺癌患者中，約有70%的患者表現(xiàn)為ER陽(yáng)性，因此雌激素受體對(duì)于ER陽(yáng)性乳腺癌是一個(gè)非常重要的靶點(diǎn)。

從20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)至今，他莫昔芬是一種靶向 ER 的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 (SERM)，通過(guò)拮抗 ER 對(duì)乳腺癌細(xì)胞的增殖具有抑制作用。然而由于他莫昔芬對(duì)其他組織中的ER同時(shí)還具有激動(dòng)活性，導(dǎo)致部分患者不僅會(huì)增加患子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)，而且還會(huì)隨著他莫昔芬的長(zhǎng)期使用產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，同時(shí)伴隨有乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

為了克服這些問(wèn)題，選擇性雌激素受體下調(diào)劑(selective estrogen receptor down-regulators, SERDs)作為新一代ER陽(yáng)性乳腺癌治療藥物應(yīng)運(yùn)而生。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SERDs不僅能夠拮抗ER, 還能夠降解ER, 進(jìn)而通過(guò)降低ER蛋白表達(dá)水平來(lái)抑制ER信號(hào)通路，達(dá)到抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的作用，這一不同于SERMs的作用機(jī)制能夠克服乳腺癌耐藥性問(wèn)題。

目前，氟維司群是唯一獲批用于臨床的SERDs藥物。迫切需要開(kāi)發(fā)新一代SERDs藥物以降低耐藥和復(fù)發(fā)的可能性。

新一代SERD相繼迎來(lái)突破

而氟維司群這類藥物是蛋白降解的疏水標(biāo)簽技術(shù)(hydrophobic tagging, HyT)的一個(gè)原始模型，其在與ER結(jié)合后，結(jié)構(gòu)中的長(zhǎng)烷基疏水側(cè)鏈部分從與ER的結(jié)合口袋中伸出，影響ER蛋白結(jié)構(gòu)中的螺旋-12定位, 使得ER蛋白表面疏水性增加, 蛋白穩(wěn)定性降低, 從而被26S蛋白酶體降解, 然而其口服生物利用度差, 限制其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

為了克服氟維司群在臨床使用中的局限性, 研究人員正在開(kāi)發(fā)新的、具有高口服生物利用度的SERDs化合物。到目前為止, 已有部分候選SERDs進(jìn)入臨床試驗(yàn)評(píng)估階段。

圖2 兩類降解雌激素受體藥物機(jī)理示意圖

來(lái)源：參考資料1

 比如阿斯利康（AstraZeneca）雌激素受體降解劑 (SERD)口服藥物 camizestrant 在 2 期試驗(yàn)中獲得了勝利。

要知道這一領(lǐng)域羅氏和賽諾菲都曾遭遇挫折。羅氏 giredestrant 的 2 期試驗(yàn)和賽諾菲 amcenestrant 的 2 期和 3 期研究均未顯示療效。而阿斯利康似乎解決了藥物選擇性問(wèn)題，據(jù)SERENA-2臨床研究的結(jié)果表明，在既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療的激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中，與氟維司群相比，camizestrant達(dá)到了改善無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 的主要目標(biāo)。在患有晚期乳腺癌的絕經(jīng)后女性患者中測(cè)試了 camizestrant，兩種劑量75 和 150 mg結(jié)果優(yōu)于此類乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)二線療法的氟維司群500 mg。據(jù)分析SERD 藥物市場(chǎng)每年可能高達(dá)價(jià)30 億美元。

另外，今年8月美納里尼集團(tuán)/Stemline Therapeutics引進(jìn)的SERD新藥，近期美國(guó)FDA已接受公司關(guān)于口服艾拉司群（elacestrant）的新藥上市申請(qǐng)（New Drug Application），用于ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。FDA已批準(zhǔn)該申請(qǐng)獲優(yōu)先審評(píng)，并指定2023年2月17日為PDUFA日期。此次NDA提交基于先前于2021年10月20日公布的EMERALD研究3期積極數(shù)據(jù)。與氟維司群（Fulvestrant）或芳香化酶抑制劑選項(xiàng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（SoC）相比，EMERALD均達(dá)到了它的兩個(gè)主要終點(diǎn)：總體人群中的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和雌激素受體1（ESR1）突變亞組中的無(wú)進(jìn)展生存期。

ARV-471表現(xiàn)如何？

ARV-471 是一種研究性、可口服生物利用的 PROTAC 蛋白降解劑，旨在專門(mén)靶向和降解雌激素受體 (ER)，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者。

該藥初期嘗試了多種E3 binder，最后由于成藥性的問(wèn)題放棄了結(jié)合VHL的結(jié)合子，換成了目前進(jìn)入臨床最常用的可以結(jié)合CRBN的來(lái)那度胺結(jié)合子。而ARV-471的另一端結(jié)合雌激素受體的配體和中間連接子從柔性優(yōu)化到剛性，從長(zhǎng)鏈優(yōu)化到短鏈的優(yōu)化最終得到了口服有效的臨床小分子結(jié)構(gòu)。

圖3 ARV471 藥物化學(xué)進(jìn)化路線

來(lái)源：參考資料2

在臨床前研究中，ARV-471 在腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出近乎完全的 ER 降解，在多個(gè) ER 驅(qū)動(dòng)的異種移植模型中作為單一藥物給藥時(shí)可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的腫瘤縮小，并且與氟維司群相比表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，既可以作為單一藥物，也可以與CDK4/6抑制劑聯(lián)合使用。

2021年7月，Arvinas宣布與輝瑞公司就ARV-471的共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化展開(kāi)全球合作，合作金額超過(guò)20億美元；而且Arvinas 和輝瑞將平分全球開(kāi)發(fā)成本、商業(yè)化費(fèi)用和利潤(rùn)。今年8 月， ARV-471（代號(hào)：PF-07850327）在中國(guó)申報(bào)臨床。

圖4 2021年資料顯示， ARV-471抗腫瘤效果顯著。

來(lái)源：參考資料2

最后再來(lái)看下11月22日提前公布的ARV-471 II期VERITAC隊(duì)列擴(kuò)展部分的初步結(jié)果：在 VERITAC 試驗(yàn)中，ARV-471 顯示出良好的耐受性，臨床獲益率為 38%（總?cè)藬?shù) n=71）。截止到2022 年 6 月 6 日，以 200 毫克（患者數(shù)=35）和 500 毫克（患者數(shù)=36）給藥的 ARV-471 表明：

接受CDK4/6 抑制劑治療過(guò)的患者的抗腫瘤活性，所有患者的 CBR 為 38%（總患者人數(shù)=71），突變ESR1腫瘤患者（總患者人數(shù)=41）為 51.2%。

所有可評(píng)估患者的初步中位無(wú)進(jìn)展生存期 (mPFS) 為 3.7 個(gè)月，這是一個(gè)關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，突變ESR1腫瘤患者(n=41) 為 5.7 個(gè)月。

良好的耐受性，大多數(shù)與治療相關(guān)的不良事件 (TRAE) 報(bào)告為 1 級(jí)或 2 級(jí)。不良反應(yīng)主要是1/2級(jí)。有5例患者經(jīng)歷了3/4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)。因不良反應(yīng)影響，200mg組中有1例患者選擇停藥，500mg組中也有2例停藥和3例劑量減少。

圖5 患者的ER降解數(shù)據(jù)。ER降解并不像我希望的那樣徹底，但這只是200毫克組的數(shù)據(jù)。

來(lái)源：Arivnas官網(wǎng)

圖6 主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)

來(lái)源：Arivnas官網(wǎng)

不過(guò)，在44例患者中，只有2例患者達(dá)到部分緩解，沒(méi)有患者實(shí)現(xiàn)完全緩解。

另外ARV-471針對(duì) ESR1基因?yàn)橐吧偷幕颊忒熜л^弱，可能減小市場(chǎng)的廣度。

此外，存在潛在的安全問(wèn)題也不能忽視。而且并不明顯優(yōu)于其他SERD類藥物。不過(guò)筆者覺(jué)得，股票的大幅下跌有些太悲觀了。作為第一款有望進(jìn)入臨床三期的PROTAC藥物關(guān)鍵數(shù)據(jù)都與今年早些時(shí)候公布的數(shù)據(jù)非常吻合。關(guān)鍵讓我們一起期待下個(gè)月阿斯利康SERD的數(shù)據(jù)吧！無(wú)論如何對(duì)ER陽(yáng)性的乳腺癌患者來(lái)說(shuō)未來(lái)可期。

參考資料：

1. 中國(guó)藥科大學(xué)駱國(guó)順靶向雌激素受體PROTAC綜述：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523420306619

2. Arvinas官網(wǎng)關(guān)于ARV471的介紹PPT：https://ir.arvinas.com/static-files/7a4db470-3d7f-4d4b-98a4-481b8c573169

3. PROTAC連接子相關(guān)綜述：Current strategies for the design of PROTAC linkers: a critical review - PubMed (nih.gov)

4. 11月22日公布的最新ARV471臨床數(shù)據(jù)：Arvinas Announces ARV-471 Achieves a Clinical Benefit Rate of 38% in Evaluable Patients and Continues to Show a Favorable Tolerability Profile in its Phase 2 Expansion Trial (VERITAC) | Arvinas

5. 美納里尼集團(tuán)/StemlineTherapeutics引進(jìn)的SERD新藥相關(guān)新聞：https://www.menarini.com/en-us/news/news-detail/menarini-groups-elacestrant-granted-priority-review-by-the-us-fda-for-patients-with-erher2-advanced-or-metastatic-breast-cancer

6. 羅氏和賽諾菲遭遇挫折后，阿斯利康獲得口服SERD勝利的相關(guān)報(bào)道：