先聲醫(yī)藥旗下腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新藥公司先聲再明在AACR（美國癌癥研究協(xié)會）2023年會上以口頭報告的形式分享了公司自研的新型Cbl-b抑制劑和SMARCA2蛋白降解劑SCR-9140的臨床前數(shù)據(jù)。

在不同細(xì)胞系（Jurkat T細(xì)胞、小鼠脾細(xì)胞、人類外周血單核細(xì)胞等）體外研究中，這些CBL-b抑制劑能顯著提升免疫細(xì)胞的激活，同時增強(qiáng)了白介素2（IL-2）的分泌，以及引發(fā)了多種細(xì)胞因子反應(yīng)。RNA測序分析顯示，Cbl-b抑制劑上調(diào)了多種免疫相關(guān)基因并增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)。而前列腺素E2（PGE2）引起的免疫抑制性反應(yīng)可被CBL-b抑制劑阻斷，提示CBL-b抑制劑對免疫抑制性微環(huán)境有對抗作用。

在動物體內(nèi)研究中，同樣觀察到CBL-b抑制劑提升小鼠的IL-2和γ干擾素水平，以及對腫瘤生長的抑制作用，并且與PD-1抑制劑具有協(xié)同效應(yīng)。相關(guān)結(jié)果表明，這一組新型分子有成為抗腫瘤治療候選新藥的潛力，值得進(jìn)一步探索。

體外研究顯示，SCR-9140對SMARCA2的選擇性相比SMARCA4的選擇性高100倍，并在4小時內(nèi)可以快速降解超過90%的SMARCA2蛋白。這種選擇性降解能力在小鼠、狗、猴和人類細(xì)胞系（PBMC）中都得到了驗(yàn)證。而在具有SMARCA4缺失的多種惡性腫瘤細(xì)胞系中，SCR-9140有效降解SMARCA2的同時對細(xì)胞增殖有顯著抑制作用。此外，SCR-9140 對 WI-38（人肺成纖維細(xì)胞）、THLE-2（人肝細(xì)胞）和人 PBMC 等非惡性細(xì)胞表現(xiàn)出弱細(xì)胞毒性，使其具有更大的治療窗口。

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