近期GLP-1R藥物研發(fā)進展突飛猛進，繼4月份全球首款GLP-1激動劑小分子藥物（Orforglipron）III期臨床試驗（ACHIEVE-1）發(fā)布積極結(jié)果之后，昨日，全球研發(fā)進展最快的胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙受體激動劑瑪仕度肽，亦發(fā)布了在中國人群中的超重或肥胖受試者中的III期臨床試驗（GLORY-1）積極結(jié)果。

圖1 美通社官網(wǎng)報道

此次公布臨床試驗結(jié)果發(fā)表在國際頂級醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（The New England Journal of Medicine, NEJM）。研究結(jié)果顯示，各劑量瑪仕度肽相較安慰劑均可顯著降低體重。所有主要和次要終點都顯示各劑量瑪仕度肽的療效遠優(yōu)于安慰劑，p值均<0.001。

表1 GLORY-1研究結(jié)果

此外，瑪仕度肽不僅顯著降低血壓、血脂血尿酸、轉(zhuǎn)氨酶水平等心血管代謝指標，還降低了超重或肥胖受試者的肝臟脂肪含量。

在基線肝臟脂肪含量≥5%的受試者中，第48周時，瑪仕度肽4 mg、6 mg和安慰劑組受試者全肝平均脂肪含量相對基線的百分比變化均值分別為?63.26%、?73.18%和+8.20%；

在基線肝臟脂肪含量≥10%的受試者中，第48周時，瑪仕度肽4 mg、6 mg和安慰劑組受試者全肝平均脂肪含量相對基線的百分比變化均值分別為?65.85%、?80.24%和?5.27%。

安全性方面，瑪仕度肽總體耐受性和安全性良好。研究期間未見心血管風險增加的安全性信號。

全球進入臨床階段的GLP-1創(chuàng)新藥

近年來，基于營養(yǎng)刺激激素（NuSH）受體靶點研發(fā)的新型減重藥物呈現(xiàn)出井噴式增長，吸引了眾多藥企紛紛加入。NuSH是一類由飲食營養(yǎng)成分刺激分泌的激素，主要包括胰升糖素樣肽-1（GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）等，這些激素在調(diào)節(jié)食欲和內(nèi)分泌代謝方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

新型減重藥物分為單靶點、雙靶點激動劑等類型。單靶點激動劑以GLP-1受體激動劑為主，其中利拉魯肽是首個獲批用于慢性體重管理的GLP-1受體激動劑。2021年6月，司美格魯肽獲FDA批準用于長期體重管理，并于同年9月獲得英國MHRA的批準。2024年6月，司美格魯肽注射液也在中國獲批用于長期體重管理。

雙靶點激動劑方面，GIP/GLP-1雙受體激動劑替爾泊肽于2023年獲得FDA批準用于體重管理，2024年也在中國獲得批準。一直以來，替爾泊肽被視為司美格魯肽的最大競爭對手，兩者在GLP-1賽道上呈現(xiàn)出“分庭抗禮”的局面。三靶點激動劑如GLP-1/GIP/GCG三受體激動劑，因具有更強的減重潛力，正處于臨床試驗的探索階段。

表2 全球臨床階段的多肽GLP-1藥物研究進展

GCG/GLP-1雙靶點優(yōu)勢以及其他在研新藥

肥胖是一種復雜的代謝性疾病，涉及食欲調(diào)節(jié)、能量消耗、胰島素抵抗等多重機制，單一靶點治療往往難以全面解決這些問題，雙靶點治療則能夠同時作用于食欲調(diào)節(jié)和代謝優(yōu)化，提供更顯著的減重效果，并改善肥胖相關(guān)的代謝紊亂，降低相關(guān)并發(fā)癥的風險。

GCG是一種在胰腺中產(chǎn)生的胃腸激素，其主要作用與胰島素相反，能夠響應(yīng)空腹或急性低血糖，通過刺激肝臟的糖異生和糖原分解升高血糖，還能夠調(diào)節(jié)機體的代謝和產(chǎn)熱過程。GCG與GLP-1的雙重受體激動劑將GCG的產(chǎn)熱和脂解作用與GLP-1的胃排空延緩作用相結(jié)合，產(chǎn)生顯著的體質(zhì)量減輕效果。同時，GLP-1通過促進胰島素分泌，緩解GCG升高血糖的作用，從而有效控制血糖水平。

據(jù)統(tǒng)計，目前研發(fā)管線中GLP-1/GCG受體激動劑共計30多個，涉及的適應(yīng)癥包括糖尿病、肥胖、高尿酸血癥、肝硬化、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎等。其中，禮來的瑪仕度肽（Mazdutide）進展最快，用于2型糖尿病、肥胖、腎功能不全、高尿酸血癥的治療，目前處于上市申請階段；Zealand Pharma的Survodutide處于Ⅲ期臨床階段。另外還有由派格生物醫(yī)藥研發(fā)的PB-718，Altimmune公司研發(fā)的Pemvidutide進展較快。

參考文獻：

[1]https://www.prnasia.com/story/490455-1.shtml

[2]中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會. 肥胖患者的長期體重管理及藥物臨床應(yīng)用指南(2024版)[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2024,40(7):545-564. 

[3]https://i.cgeinc.com/no62/21512.html

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