經(jīng)過24年科學探索，PROTAC技術終于邁出從實驗室到商業(yè)化的關鍵一步。近日，Arvinas與輝瑞共同宣布，已向美國FDA提交了Vepdegestrant（ARV-471）的新藥上市申請，用于治療攜帶ESR1突變的ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者。

這是全球首個申報上市的PROTAC藥物，標志著靶向蛋白降解技術從概念驗證走向臨床應用的重大突破。

蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術代表了一種革命性的藥物開發(fā)范式。與傳統(tǒng)藥物抑制靶蛋白功能不同，PROTAC分子通過雙頭結構設計，一端結合目標蛋白，另一端招募E3泛素連接酶，將目標蛋白和E3泛素連接酶拉近，形成穩(wěn)定的三元復合物，從而促使靶蛋白發(fā)生泛素化修飾并最終被蛋白酶體降解。

圖1 PROTAC作用機制

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Vepdegestrant是一種基于PROTAC技術研發(fā)的潛在“first-in-class”口服選擇性雌激素受體降解劑，可通過激活細胞內(nèi)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)直接介導野生型和突變型ER蛋白降解。它已經(jīng)獲得美國FDA授予的突破性療法認定，用于治療經(jīng)治ER陽性、HER2陰性乳腺癌。

圖2 ARV-471對野生型和突變型ER均具有較高降解效率

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在臨床前研究中，vepdegestrant對MCF7、T47D等ER依賴性乳腺癌細胞系表現(xiàn)出高效降解能力，72小時內(nèi)可誘導≥90%的ER降解，半數(shù)降解濃度（DC50）低至0.9 nmol/L，最大降解率（Dmax）達95%。

此次vepdegestrant上市申請基于關鍵III期VERITAC-2研究的積極結果。試驗共納入了624例既往接受過CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌治療的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。研究發(fā)現(xiàn)：在全人群中，Vepdegestrant組中位無進展生存期（PFS）為3.7個月，與氟維司群組的3.6個月相比未達統(tǒng)計學顯著性差異。

圖3 全人群中Vepdegestrant組中位無進展生存期

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但在攜帶ESR1突變的亞組中，Vepdegestrant展現(xiàn)出突破性療效：患者中位PFS達5.0個月，顯著優(yōu)于氟維司群組的2.1個月，疾病進展或死亡風險降低43%。

次要終點同樣令人鼓舞：Vepdegestrant組的臨床獲益率（CBR）達42.1%，顯著高于氟維司群組的20.2%；客觀緩解率（ORR）分別為18.6%vs.4.0%?？偵嫫冢∣S）數(shù)據(jù)尚未成熟（20%成熟度），有待進一步隨訪評估。

圖4 Vepdegestrant組的臨床獲益率及客觀緩解率

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安全性方面，Vepdegestrant表現(xiàn)出可控的安全性特征：兩組3級及以上不良事件發(fā)生率分別為23.4%vs.17.6%，最常見不良事件為疲勞（26.6%vs.15.6%）、ALT水平升高（14.4%vs 9.8%）和惡心（13.5%vs.8.8%）。因TEAE導致停藥的比例較低（2.9%vs.0.7%）。

Vepdegestrant的申報是PROTAC技術商業(yè)化的里程碑事件。這項顛覆性技術歷經(jīng)24年潛心耕耘，終迎爆發(fā)臨界點。

2001年，耶魯大學Craig Crews教授設計了首個由磷酸肽片段和與蛋白靶相互作用的小分子片段組成雙功能分子PROTAC-1；

圖5 PROTAC-1的作用機制

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• 2003年，PROTAC被應用于靶向降解ER和AR受體；

• 2004年，隨著E3連接酶小分子配體的突破，PROTAC進入小分子化階段；

• 2008年，Crews教授團隊開發(fā)出首款雙功能小分子藥物并將其命名為“PROTAC”，“PROTAC”命名由此而來。

這是PROTAC發(fā)展的早期階段，從最初的肽類PROTAC到小分子化，解決了PROTAC成藥性的分子量過大和細胞滲透性問題，是PROTAC技術從概念走向潛在藥物的基石。

圖6 首款雙功能小分子藥物PROTAC

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• 2013年，Crews聯(lián)合創(chuàng)辦Arvinas公司，加速技術轉化；

• 2015年，首個基于VHL和CRBN的PROTAC出現(xiàn)，PROTAC邁入納摩爾級降解活性時代；同年，C4Therapeutics成立，聚焦蛋白質降解劑研發(fā)領域。

這一時期，則是PROTAC技術發(fā)展的技術進步階段，標志著靶向蛋白降解（TPD）領域開始形成產(chǎn)業(yè)生態(tài)。

• 2019年，全球首個PROTAC藥物ARV-110進入臨床試驗，開啟臨床轉化紀元；

• 2020年，賽諾菲與KymeraTherapeutics達成合作協(xié)議，共同開發(fā)蛋白降解管線KT-474；

• 2021年，輝瑞以高達24億美元的總交易額獲得Vepdegestrant的全球權益；

• 2024年，Arvinas繼續(xù)擴大商業(yè)版圖，以1.5億美元預付款加10.1億美元潛在付款將第二代雄激素受體降解劑ARV-766授權給諾華。

這一期間，TPD領域蓬勃發(fā)展，從臨床轉化階段逐漸過渡至全球合作階段。

不僅如此，資本市場對靶向蛋白降解（TPD）領域也熱情高漲。2022年全球靶向蛋白降解（TPD）市場規(guī)模達1138億美元，據(jù)MarketDigits預測，2030年全球靶向蛋白降解（TPD）市場規(guī)模將飆升至2475億美元，年復合增長率高達10%。

風險資本敏銳捕捉這一趨勢，五年內(nèi)投入從2017年的3300萬美元飆升至2022年的7.07億美元，增長超過2000%；2024年第一季度更延續(xù)高熱，單季融資超2.77億美元，較2023年同期增長15倍以上。

隨著PROTAC技術的發(fā)展，全球醫(yī)藥行業(yè)正上演著一場競逐大戲。

國際舞臺上，以Nurix、Arvinas、Kymera、C4T四大技術先驅為核心的Biotech軍團已構筑起顯著的技術壁壘與差異化優(yōu)勢。在其推動下，療法管線從初代雄激素受體靶向藥物ARV-110不斷裂變，衍生出ARV-471、NX2127、KT-474等眾多明星候選藥物，展現(xiàn)出靶點拓展與適應癥覆蓋的巨大潛能。

與此同時，拜耳、羅氏、賽諾菲、輝瑞、諾華等跨國巨頭紛紛攜重資入局，其戰(zhàn)略合作不僅為PROTAC技術注入了強勁的研發(fā)動能與資源支持，更標志著整個領域正從艱難證明成藥性的探索期，邁向檢驗市場價值的商業(yè)化驗證新階段。

此外，中國力量亦在此浪潮中強勢崛起。據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)已有超過30家公司投身PROTAC研發(fā)領域。海思科、百濟神州、開拓藥業(yè)、睿躍生物等領跑者，憑借相關項目的快速推進進入臨床開發(fā)階段，已然構成國內(nèi)PROTAC領域的第一方陣。

表1 全球處于臨床II期及以上階段的PROTAC

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開資料整理

整體來看，當前已有超過200款PROTAC新藥處于研發(fā)階段，33款已步入臨床，占比16.3%。其中，Arvinas的ARV-471作為唯一處于新藥上市申請階段的產(chǎn)品，肩負著驗證PROTAC市場價值的重任。

臨床II期陣營中，8款產(chǎn)品正蓄勢待發(fā)，從Kymera與賽諾菲聯(lián)手推進的免疫炎癥藥物KT-474，到開拓藥業(yè)全球首創(chuàng)外用的雄激素受體降解劑GT20029，再到Arvinas/諾華合作的重磅KRAS G12D降解劑ASP-3082，無不代表著各自領域突破性進展的前沿方向。

值得注意的是，KT-474在完成I期后，其針對化膿性汗腺炎和特應性皮炎的II期研究正被賽諾菲加速擴大；GT20029在中國II期臨床試驗中成功達到主要終點；而ASP-3082作為全球首個進入臨床的KRAS G12D降解劑，其精準靶向特性已在臨床前研究中展現(xiàn)卓越潛力。

隨著首款PROTAC分子申報上市，未來十年，靶向蛋白降解領域或將迎來爆發(fā)式增長。