PART 01 多肽藥物定義

多肽是由多個氨基酸通過肽鍵連接而形成的一類化合物，通常由2-50個氨基酸分子組成，其連接方式與蛋白質相同，對應分子量在10,000 dalt以內，其廣泛參與和調節(jié)機體內各系統(tǒng)、器官、組織和細胞的功能活動，在生命活動中發(fā)揮重要作用。多肽藥物由現(xiàn)代生物或化學技術合成，是一類介于大分子蛋白質藥物和小分子化學藥物之間的具有調節(jié)細胞生物功能的藥物，可用于疾病的預防、診斷及治療。詳細可見下表中的屬性對比。

表1 多肽藥物與傳統(tǒng)小分子化藥和蛋白質藥物的比較

PART 03 多肽藥物的合成方法及特點

多肽藥物合成一般有生物合成法和化學合成法。其中化學合成法中的固相合成法是目前多肽藥物的主流方法。

PART 04 化學合成方法修飾方法

多肽藥物存在以下局限性：

由于蛋白水解酶的切割作用，導致代謝穩(wěn)定性差

因酶介導的代謝作用，導致體內清除速度快

由于代謝不穩(wěn)定，口服生物利用度低

部分肽因高度疏水而導致溶解性差

含有帶電、親水或極性氨基酸，導致膜通透性差

這些固有的理化性質影響了肽類藥物的開發(fā)進程，其中一大挑戰(zhàn)是口服制劑的開發(fā)。因此，圍繞肽類載體、遞送系統(tǒng)及新劑型的研究顯著加速了更多肽類藥物的上市進程。此外，通過多種結構修飾手段，可調控肽類的藥代動力學特性，包括吸收、半衰期、代謝和生物利用度。

常用的肽結構修飾策略包括：

1 主鏈修飾，如酯肽、氮肽、內硫肽、反轉-D肽、氟代烯烴結構，以及用三唑或氧雜環(huán)取代酰胺鍵；

2 末端修飾，如N端烷基化、N端雜環(huán)綴合、C端酯化或酰胺化；

3 大環(huán)化修飾，通過頭尾環(huán)化、側鏈-側鏈、頭-側鏈或側鏈-尾部環(huán)化，結合閉環(huán)復分解（RCM）、偶聯(lián)反應、連接策略或“釘合”技術（stapling）實現(xiàn)。

此外，常用的策略還包括天然氨基酸替換為非天然或修飾氨基酸、合成肽模擬物、以及通過PEG化或脂化修飾構建肽偶聯(lián)物。通過引入糖基或脂質基團等結構，可提高肽類的通透性和生物利用度（圖4）。因此，合成化學工具的進步顯著推動了肽類藥物的研究與開發(fā)。

圖4 用于克服肽類使用限制并提升其類藥物特性的修飾策略

PART 05 FDA近幾年批準上市的治療性多肽

PART 06 皓元能力

皓元醫(yī)藥提供從多肽藥物研發(fā)到商業(yè)化生產的全流程CDMO 服務，涵蓋FTE/FFS、工藝開發(fā)及CMC 等多種服務形式。多肽研發(fā)團隊擁有10 年以上豐富的固相和液相化學研發(fā)與生產經(jīng)驗，業(yè)務范圍包括：高通量固相多肽合成、固相及液相合成、多肽定制合成、結構修飾、工藝開發(fā)及GMP 生產服務，全面覆蓋從毫克級小試到公斤級放大的各階段需求。符合創(chuàng)新藥CMC 申報要求，致力于為全球客戶提供高質量的多肽藥物開發(fā)解決方案。依托Payload-Linker 特色平臺優(yōu)勢，可進一步拓展至多肽偶聯(lián)藥物（PDC）的研發(fā)與生產服務。

參考文獻：

[1]《2023年中國多肽藥物行業(yè)概覽》沙利文&頭豹

[2]https://doi.org/10.1038/s41573-020-00135-8

[3]https://doi.org/10.1007/s00726-025-03454-5

[4]皓元醫(yī)藥公司公告