5月10日，輝瑞宣布與Biohaven達(dá)成最終協(xié)議，以約116億美元現(xiàn)金收購后者全部流通股。收購?fù)瓿珊?，輝瑞將獲得Biohaven用于治療偏頭痛的CGRP項目，包括rimegepant、zavegepant和5項臨床前項目。

這筆收購是2022年來生物制藥領(lǐng)域第一起總金額超過100億美元的重磅交易，發(fā)生在輝瑞身上并不算意外，同時，也讓偏頭痛市場得到了更多關(guān)注。

偏頭痛患病率高，治療手段有限

偏頭痛是一種慢性神經(jīng)血管性疾病，其特征在于經(jīng)常出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的中重度單側(cè)和/或搏動性頭痛，并經(jīng)常伴有惡心、對光和/或聲音敏感等癥狀。偏頭痛在全球范圍內(nèi)的年患病率為15%，患病人數(shù)超10億，女性發(fā)病率大約是男性的3倍。盡管偏頭痛普遍流行，但診斷和治療仍不充分。

根據(jù)頭痛頻率，偏頭痛主要有兩種臨床亞型：發(fā)作性偏頭痛(EM)，患者每月頭痛天數(shù)<15天；慢性偏頭痛(CM)，患者每月頭痛天數(shù)≥15天，其中至少8天具有偏頭痛特征。偏頭痛的治療方式包括急性治療和預(yù)防性治療：急性治療是指在發(fā)作時終止頭痛發(fā)作，緩解伴隨癥狀。而預(yù)防性治療是指長期用藥以預(yù)防新的偏頭痛發(fā)作。在急性發(fā)作情況下，許多偏頭痛患者通常服用非處方藥，也有一些患者依賴處方鎮(zhèn)痛藥。

自首款曲坦類藥物舒馬普坦于20世紀(jì)90年代初上市，隨后又有6款同類藥物上市，徹底改變了急性偏頭痛市場，一躍成為治療偏頭痛的主流藥物。對于曲坦類藥物禁忌或?qū)ζ錈o反應(yīng)或不能耐受的患者，需要新型非曲坦類藥物作為替代。

預(yù)防偏頭痛的藥物包括抗癲癇藥（如托吡酯）、β受體阻滯劑（如普萘洛爾）、三環(huán)類抗抑郁藥（包括阿米替林）、肉毒桿菌毒素等。但是這些藥物多具有副作用，依從性低且在療效方面仍存在很大未滿足需求。

CGRP/CGRPR拮抗劑：開啟偏頭痛臨床治療新紀(jì)元

針對CGRP/CGRPR信號通路的拮抗劑正是繼曲坦類藥物之后具有突破性意義的一類偏頭痛新療法。

CGRP由37個氨基酸組成，分子量約為3800道爾頓，生物半衰期約為18分鐘，是一種有效的血管舒張神經(jīng)肽，具有下降血壓、降低外周阻力、舒張腎動脈、增加腎血流量的作用。由于CGRP的釋放水平在偏頭痛發(fā)作時明顯增高，而且與頭痛程度正相關(guān)，人們嘗試通過抑制CGRP及其受體（CGRPR）的活性來緩解頭痛和預(yù)防偏頭痛發(fā)作。

自2018年5月首款CGRP單抗藥物獲批上市以來，全球至今已批準(zhǔn)7款CGRP/CGRPR新藥上市，包括4款注射劑和3款口服藥。這些藥物極大豐富了臨床治療選擇，讓偏頭痛的臨床治療進(jìn)入新紀(jì)元。

全球批準(zhǔn)的偏頭痛新藥

從市場規(guī)模上看，目前6款CGRP/CGRPR抑制劑2021年全球銷售收入為25.15億美元，較2020年幾乎翻了一倍。艾伯維、禮來的市場份額最高，合計占到44.9%。

最早批準(zhǔn)的3款CGRP單抗僅用于預(yù)防偏頭痛發(fā)作，需皮下注射，且價格相對較貴，而每月僅使頭痛天數(shù)減少2-3天，性價比相對較低。從歷年產(chǎn)品銷售收入不難看出，市場增長相對緩慢。而自從艾伯維和Biohaven的口服藥獲批用于急性治療以來，該類藥物市場出現(xiàn)迅速增長。

最值得關(guān)注的依然是輝瑞從Biohaven收購的rimegepant，該產(chǎn)品于2020年2月獲FDA批準(zhǔn)（商品名：NURTEC? ODT），用于偏頭痛急性治療。2021年5月又獲批用于發(fā)作性偏頭痛的預(yù)防治療，在上市后的第二年已達(dá)到4.63億美元的年銷售收入。今年4月，兩項適應(yīng)癥同時在歐盟獲批（商品名：Vydura）。此外，該產(chǎn)品在中國的III期臨床已獲積極數(shù)據(jù)，預(yù)計下半年遞交NDA申請。輝瑞表示，該藥物處方量已在美國偏頭痛同類藥物中排名第一。

現(xiàn)金流充裕，輝瑞或?qū)⒗^續(xù)收購資產(chǎn)

據(jù)文獻(xiàn)報道，2017年，偏頭痛藥物在美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本這7大市場的銷售額為38億美元。不過，CGRP/CGRPR類藥物入局后，該市場到2027年有望超過110億美元；僅CGRP/CGRPR類將超過65億美元。

7個國家偏頭痛類藥物銷售預(yù)測

輝瑞也是看重了這款藥物的巨大潛力，早在2021年11月與該公司達(dá)成12.4億美元合作獲得rimegepant在美國以外的權(quán)益，以及另一款第三代小分子CGRP受體拮抗劑Zavegepant（同時在開發(fā)鼻噴霧劑和軟凝膠兩個劑型）的美國地區(qū)權(quán)益。該款產(chǎn)品鼻噴霧劑已獲得積極III期結(jié)果，將于2022第二季度在美國遞交NDA申請。

顯然，面對極大的市場誘惑，輝瑞的野心不止于此。此次則以高達(dá)約116億美元的現(xiàn)金收購了Biohaven所有CGRP項目，除了rimegepant和zavegepant兩款成熟產(chǎn)品外，還包括5款臨床前項目。兩家公司預(yù)計交易將在2023年初完成。

新冠疫苗和口服藥讓輝瑞在2021年徹底翻身，重回宇宙中心，制藥業(yè)務(wù)收入以巨大優(yōu)勢位居第一名，而且整體收入僅次于強生。與BioNTech合作開發(fā)的新冠疫苗Comirnaty去年收入367.8億美元，今年第一季度的收入也是高達(dá)132億美元?？诜鹿谒嶱axlovid第一季度收入15美元，雖然預(yù)計達(dá)不到輝瑞220億美元的銷售目標(biāo)，但是近半百億美元的收入也是輕而易舉。

2021年全球TOP10藥企排名（單位：億美元）

注：1）匯率換算：1美元=0.91瑞士法郎，1美元=0.8475歐元，1美元=109.74日元；2）武田為2021自然年收入；

現(xiàn)金流充裕條件下，輝瑞有望持續(xù)通過交易并購來擴(kuò)充產(chǎn)品管線。而當(dāng)下biotech估值暴跌，融資困難的大環(huán)境也將成為交易并購的促進(jìn)因素。

資料來源：

1. 輝瑞官網(wǎng)

2. Sparrow AM, Searles JW. The market for migraine drugs. Nat Rev Drug Discov. 2019 Jan 17. doi: 10.1038/d41573-018-00014-3. Epub ahead of print. PMID: 31048795.

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