2月23日，Nektar Therapeutics宣布Rezpegaldesleukin（REZPEG，NKTR-358, LY3471851）治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的II期ISLAND研究未達(dá)到主要終點，即NKTR-358組SLEDAI-2K評分（系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分）降低4分以上的患者比例與安慰劑組相比無顯著性差異。細(xì)細(xì)數(shù)來，這已經(jīng)是Nektar在IL-2療法上的第10次失利了。

IL-2（白細(xì)胞介素-2）是免疫系統(tǒng)中一類重要的細(xì)胞生長因子。IL-2具有雙重活性，其表達(dá)水平較高時能夠促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的增殖繼而發(fā)揮抗癌作用，其表達(dá)水平較低時則會選擇性激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）從而抑制免疫激活。因此，IL-2既可應(yīng)用于抗腫瘤領(lǐng)域又可應(yīng)用于自身免疫疾病領(lǐng)域。

從臨床進(jìn)展來看，IL-2在抗腫瘤領(lǐng)域的開發(fā)度更高。截至今日，全球已有5款I(lǐng)L-2藥物獲批上市，但均為重組IL-2，其中第一款（Proleukin，諾華/Clinigen）于1991年獲FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性腎癌。但由于重組IL-2的毒副作用較為嚴(yán)重以及半衰期較短，其臨床應(yīng)用受到限制。鑒于該缺陷，Nektar決意通過修飾IL-2以降低其毒性并延長起效時間，由此開發(fā)了NKTR-214和NKTR-358。

▌NKTR-358：好景不長，剛進(jìn)II期就失敗

NKTR-358是Nektar通過高聚物偶聯(lián)技術(shù)設(shè)計的第二款新型IL-2偶聯(lián)物。傳統(tǒng)IL-2半衰期只有1~2個小時，而NKTR-358半衰期顯著延長，每個月只需注射1~2次。與其它免疫疾病藥物相比，NKTR-358的特別之處在于其可以選擇性地促進(jìn)Tregs在體內(nèi)的增殖與激活，以治療自身免疫性疾病患者潛在的免疫系統(tǒng)失衡問題。

ISLAND研究（NCT04433585）共納入了291例中度至重度SLE患者，旨在評估低劑量（300μg，Q2W）、中劑量（900μg，Q2W）、高劑量（1800μg，Q2W）NKTR-358對SLE患者的治療效果。研究的主要終點為SLEDAI-2K評分降低≥4分的患者比例。

結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，三個劑量組SLEDAI-2K評分降低≥4分的患者比例均無顯著性差異。在三個劑量組中，中劑量組數(shù)據(jù)上的改善最為明顯，但仍未達(dá)到顯著性水平。與此同時，三個劑量組也均未達(dá)到基于不列顛群島狼瘡評估組（BILAG）的綜合狼瘡評估（BICLA）應(yīng)答率顯著改善的關(guān)鍵次要終點。此外，生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)表明，NKTR-358可促進(jìn)Treg細(xì)胞的劑量依賴性增殖，這與先前的研究一致。

受此消息影響，Nektar次日股價下跌近50%，股價僅剩1.49美元/股，總市值為2.8億美元。

禮來曾對NKTR-358寄予厚望。2017年7月，禮來以4億美元的總交易額拿下NKTR-358的全球權(quán)益，當(dāng)時NKTR-358的I期臨床數(shù)據(jù)尚未公布。此外，禮來愿意分?jǐn)?span style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">75%該產(chǎn)品II期SLE適應(yīng)癥開發(fā)的費用并承諾承擔(dān)其商業(yè)化的全部成本。

然而，事與愿違，禮來只能放棄推進(jìn)NKTR-358治療SLE的III期臨床開發(fā)計劃并寄希望于即將推進(jìn)至IIb期的特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥。此外，雙方還將合作開展NKTR-358治療銀屑病的臨床研究。

▌NKTR-214：屢戰(zhàn)屢敗，終成棄子

在IL-2療法的開發(fā)上，Nektar曾經(jīng)經(jīng)歷過更令人唏噓的慘敗。NKTR-214是Nektar開發(fā)的第一款I(lǐng)L-2藥物，同樣得到過制藥巨頭的青睞。2018年，BMS斥資36億美元與Nektar達(dá)成交易，旨在共同開發(fā)偏向性IL-2R激動劑BEMPEG（NKTR-214）聯(lián)用Opdivo或Opdivo+Yervoy在多種類型腫瘤中的治療潛力。值得一提的是，這項重磅交易在當(dāng)時也掀起了一波IL-2R激動劑研發(fā)熱潮。2019年12月，賽諾菲以25億美元收購Synthorx獲得了工程化IL-2藥物THOR-707。

數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫

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