心臟疾病是人類死亡的主要原因之一。人類在出生一周后，心肌細(xì)胞會(huì)快速退出細(xì)胞周期，失去再生能力，這也導(dǎo)致心臟的自我修復(fù)能力有限，一旦遇到某些“突發(fā)事件”就會(huì)給心臟留下永久的損傷，因此，心肌再生的研究是一直以來的焦點(diǎn)。

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雖然人類心臟的自我修復(fù)能力有限，但在地球這個(gè)生物圈中總是存在一些生物有著讓人大呼吃驚的本領(lǐng)，并且值得我們借鑒——例如可以快速實(shí)現(xiàn)心臟自我修復(fù)的斑馬魚。（小陶直呼不敢相信！納尼？缺了心也能活？）

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▲斑馬魚（圖源:Pixabay）

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近日， 荷蘭 Hubrecht 研究所的科學(xué)家們就對斑馬魚心臟的自然再生過程進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了一種新機(jī)制，可以作為開關(guān)推動(dòng)心肌細(xì)胞在再生過程中的成熟。并且這一機(jī)制在人類身上同樣適用?。ㄈ祟愋呐K也可以擁有后備隱藏能源了！）相關(guān)研究內(nèi)容已以 Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration 為題發(fā)表于 Science。

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▲原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo6718

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心肌細(xì)胞增殖涉及哪些步驟？斑馬魚心臟如何再生？

成熟的心肌細(xì)胞可以通過三個(gè)步驟重新進(jìn)入細(xì)胞周期從而形成新的心肌細(xì)胞：去分化、增殖和再分化。

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斑馬魚也是通過這個(gè)幾個(gè)步驟來實(shí)現(xiàn)心肌細(xì)胞增殖并達(dá)到心臟再生的最終目標(biāo)的。簡單來說，斑馬魚的心肌細(xì)胞會(huì)通過分裂產(chǎn)生新的細(xì)胞，并且這些新的細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步成熟以貢獻(xiàn)于心臟功能。但這些新的心肌細(xì)胞是怎么分化到成熟狀態(tài)并融入原本殘缺的心臟組織的呢？

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在這個(gè)過程中，Ca²⁺扮演著重要的角色。具體來說，Ca²⁺參與了心肌細(xì)胞的興奮-收縮耦合過程，即在 L 型鈣通道（LTCCs）的作用下，Ca2+從肌漿網(wǎng)（SR）中釋放出來，引起心肌收縮。此外，在心肌細(xì)胞成熟過程中，Ca²⁺ 還參與了調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞增殖和分化。因此，在斑馬魚心臟再生研究中，觀察和分析 Ca²⁺ 動(dòng)態(tài)變化對于深入了解心臟再生機(jī)制具有重要意義。

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▲在斑馬魚心臟組織中監(jiān)測 Ca2+ 循環(huán)

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并且，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一個(gè)叫做“cardiac dyad”（心臟二分體）的結(jié)構(gòu)，它負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi) Ca²⁺ 處理，并且在決定心肌細(xì)胞是否增殖或成熟方面起著至關(guān)重要的作用。

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什么是cardiac dyad（心臟二分體）？它如何調(diào)節(jié)鈣離子處理和興奮-收縮耦合？

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心臟二分體是一種結(jié)構(gòu)，它在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子處理和興奮-收縮耦合方面至關(guān)重要。研究表明，其中的一個(gè)組分叫做富含亮氨酸重復(fù)序列 10（Lrrc10），它在負(fù)向調(diào)節(jié)增殖、預(yù)防心肌肥大和誘導(dǎo)再分化方面發(fā)揮作用。

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如果缺少 Lrrc10 會(huì)影響心肌細(xì)胞的再生和分化過程。具體來說，缺少 Lrrc10 會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞停留在早期再生階段，從而阻礙完全的心臟再生。此外，缺少 Lrrc10 還會(huì)影響鈣 Ca²⁺ 動(dòng)態(tài)平衡，導(dǎo)致異常的 Ca²⁺ 處理和不完整的心肌收縮-松弛過程。

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此外，研究人員通過實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn) Lrrc10 的功能在哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞中也得到了保留——這也是能否實(shí)現(xiàn)人類心臟再生的關(guān)鍵。

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▲斑馬魚心臟損傷 60 天后顯示心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)已經(jīng)完全再生

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這項(xiàng)研究對于潛在的人類心臟疾病治療有什么影響？

目前的心臟病模型通常是基于實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的心肌細(xì)胞，但這種方式培養(yǎng)的心肌細(xì)胞不夠成熟，而這些細(xì)胞的不成熟可能是導(dǎo)致大部分藥物無法進(jìn)入臨床的一個(gè)因素。

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雖然這項(xiàng)研究主要關(guān)注斑馬魚心臟再生的機(jī)制，但是它對于潛在的人類心臟疾病治療也有一定的影響。如果能利用 LRRC10 提高人類心肌細(xì)胞的成熟程度，可以使我們更好地理解人類心臟疾病的發(fā)展和治療，有助于藥物的篩選。

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心臟病作為一種發(fā)病率和死亡率很高的疾病，嚴(yán)重威脅人類身體健康。其相關(guān)藥物也是一直以來的研發(fā)重點(diǎn)，TargetMol 抗心血管疾病化合物庫（L5400）是由 1,428 個(gè)心血管疾病相關(guān)的化合物組成的綜合篩選庫，結(jié)構(gòu)多樣，藥效顯著，可滲透細(xì)胞，可用于心血管疾病的相關(guān)研究和高通量高內(nèi)涵篩選，是您進(jìn)行研究的理想工具，歡迎咨詢

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參考資料：

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[1] Nguyen PD, Gooijers I, Campostrini G, et al. Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration. Science. 2023;380(6646):758-764. doi:10.1126/science.abo6718

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[2] How to repair a damaged heart: Key mechanism behind heart regeneration in zebrafish revealed. https://medicalxpress.com/news/2023-05-heart-key-mechanism-regeneration-zebrafish.html