維生素A是人體必需的一類脂溶性維生素，它包括多種形式，其中一種是視黃醇（retinol）。在人體內(nèi)，視黃醇可以轉(zhuǎn)化為一種活性形式，稱為全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，atRA），也是維生素A最活躍的代謝產(chǎn)物之一。atRA在人體內(nèi)擔任重要的生物學功能，包括細胞生長、分化和免疫調(diào)節(jié)等。

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近日，洛克菲勒大學（Rockefeller University）的 Matthew T. Tierney 博士團隊在?Science?期刊上發(fā)表了一項研究，揭示了維生素 A?未知的功能。他們發(fā)現(xiàn)，維生素 A 的代謝產(chǎn)物 atRA 可視作一把“雙刃劍”——低水平的 atRA 可刺激傷口修復，但會讓毛發(fā)周期停止導致脫發(fā)，而高水平的 atRA 則無法有效協(xié)助干細胞進入傷口修復狀態(tài)。

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長頭發(fā)還是長皮膚？

在正常情況下，成體干細胞受到微環(huán)境的嚴格調(diào)控，以確保自我更新和產(chǎn)生各種分化細胞類型。然而，一旦受傷，這種穩(wěn)態(tài)往往會被打破，干細胞會從正常的約束中釋放出來，并被重新定位到最需要修復的受傷區(qū)域。

毛囊干細胞（HFSCs）作為損傷修復的主要應答者，在損傷修復過程中會進入一個多步驟過程，首先涉及?HFSCs 進入“譜系可塑性”，然后是從 HFSCs 到表皮干細胞（EpSCs）的后續(xù)命運轉(zhuǎn)變，最后是在組織區(qū)域之間重新平衡干細胞數(shù)量。

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▲毛囊干細胞（綠色）遷移和擴增（白色），通過分化為表皮譜系（紅色），幫助修復皮膚屏障

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小貼士

譜系可塑性是指干細胞或祖細胞在特定條件下可以表達多個細胞譜系的特征或功能。這種狀態(tài)使得干細胞能夠跨越其正常的譜系限制，從分化為A類細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榉只疊類細胞（例如促進毛囊生長的毛囊干細胞HFSC在皮膚受傷后會轉(zhuǎn)為修復傷口、再生表皮），以滿足特定的生理或修復需求。

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根據(jù)受傷的程度，不同比例的毛囊干細胞（HFSCs）和表皮干細胞（EpSCs）將遷出其微環(huán)境并進入譜系可塑性狀態(tài)，以再生表皮。需要注意的是，一旦干細胞進入譜系可塑性，它們就無法有效地發(fā)揮任何作用，直到它們選擇最終的轉(zhuǎn)化方向。

新發(fā)現(xiàn)

在這項研究中，研究者發(fā)現(xiàn)全反式維甲酸（atRA）對于干細胞最終分化方向的命運抉擇至關(guān)重要。

通過檢測 atRA 合成的速率限制酶 ALDH1 的表達模式和活性，以及對 HFSC 進行轉(zhuǎn)導實驗和小鼠模型研究，發(fā)現(xiàn)?atRA 通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)水平來調(diào)控 HFSC 的譜系可塑性，維持其干細胞特性。

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▲atRA調(diào)控譜系可塑性（上下滑動查看）

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進一步的機制研究表明，atRA 通過調(diào)節(jié)維甲酸 X 受體 (RXR)-維甲酸受體 (RAR) 轉(zhuǎn)錄因子復合物，可以調(diào)節(jié)細胞的分化、增殖和譜系選擇。例如，上調(diào)關(guān)鍵基因如 Sox9，從而促進 HFSC 分化，并同時下調(diào) Klf5 抑制 EpSC 分化，影響毛囊干細胞在修復皮膚傷口和恢復毛發(fā)生長之間的平衡。但 atRA 要實現(xiàn)這一作用，還需要與 BMP、WNT 等信號因子協(xié)作。

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▲atRA在傷口愈合過程中協(xié)調(diào)干細胞譜系可塑性

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研究人員還在更具臨床相關(guān)性的場景中對此進行了評估。

與先前的結(jié)果一致，當小鼠局部使用 atRA 時，可以減少 HFSCs 進入譜系可塑性狀態(tài)，加速毛發(fā)從休止期進入生長期，促進毛發(fā)再生，且呈劑量依賴形式。

當將小鼠置于缺乏維生素 A 的飲食中時，會導致 HFSCs 進入持續(xù)的雙譜系潛力狀態(tài)，從而延遲毛發(fā)再生，這時譜系追蹤的 HFSCs 更傾向于重新再生表皮。

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小結(jié)

綜上，該研究表明，維生素A，特別是全反式維甲酸（atRA），在解決成體干細胞，特別是毛囊干細胞（HFSCs）的譜系可塑性中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

atRA在皮膚再上皮化過程中作為譜系可塑性的強效上游調(diào)節(jié)因子，有助于在體外和體內(nèi)恢復干細胞的生理特性。通過維持譜系特異性，atRA使干細胞能夠在組織穩(wěn)態(tài)和修復過程中平衡其對不同命運選擇和譜系的貢獻。atRA的可用性對于HFSCs在體外有效產(chǎn)生不同譜系，以及在體內(nèi)再生毛發(fā)和修復受傷表皮至關(guān)重要，有望為將來治療與毛發(fā)生長、皮膚修復等相關(guān)的疾病提供方向。

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參考資料：

Matthew T. Tierney et al. ,Vitamin A resolves lineage plasticity to orchestrate stem cell lineage choices.Science383,eadi7342(2024).DOI:10.1126/science.adi7342

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