1.?分子簡介

??Olaparib貨號T3015，別名AZD2281、?奧拉帕尼或?KU0059436，是 PARP1/PARP2 的小分子抑制劑，具有選擇性和口服活性。同時Olaparib 也具有自噬和線粒體自噬激活的活性。

注：PARP全稱為poly (ADP-ribose) polymerase，聚（ADP-核糖）聚合酶

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圖??Olaparib分子結(jié)構(gòu)式

Olaparib | PAPR抑制劑 | TargetMol

2.?作用機(jī)制

Olaparib作為PARP抑制劑，可用于治療特定類型的癌癥患者，比如乳腺癌、卵巢癌等。PARP是一種在DNA修復(fù)、基因組完整性維護(hù)以及多種代謝和信號傳導(dǎo)過程中扮演重要角色的酶。PARP抑制劑通過阻斷PARP酶的活性，限制癌細(xì)胞修復(fù)受損DNA的能力，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡^[1]。

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圖 ?Olaparib和順鉑在宮頸癌細(xì)胞的抗增殖作用

Olaparib modulates DNA repair efficiency, sensitizes cervical cancer cells to cisplatin and exhibits anti-metastatic property - PMC (nih.gov)

3.?應(yīng)用方向

Olaparib是已獲批上市的PARP抑制劑，商品名Lynparza^@，用于治療攜帶BRCA突變的卵巢癌和乳腺癌患者。（奧拉帕尼是中國上市的第一個卵巢癌靶向藥，在國內(nèi)獲批用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。）對于這些患者，由于BRCA等特定基因突變破壞了其他DNA修復(fù)通路，因此對PARP抑制劑格外敏感。治療攜帶BRCA基因突變的卵巢癌和乳腺癌患者是PARP抑制劑常見的應(yīng)用，此外，PARP抑制劑也顯示出在其他癌癥類型和非腫瘤疾病中具有治療潛力。

已獲批上市的PARP抑制劑有：奧拉帕尼（Olaparib）、魯卡帕尼（Rucaparib）、尼拉帕尼（Niraparib）、他拉唑帕尼（Talazoparib）等^[2]。

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圖 臨床常見PARP抑制劑的結(jié)構(gòu)圖

Laying a trap to kill cancer cells: PARP inhibitors and their mechanisms of action | Science Translational Medicine

4.?文獻(xiàn)精選

4.1文章標(biāo)題：Simultaneous Delivery of Dual Inhibitors of DNA Damage Repair Sensitizes Pancreatic Cancer Response to Irreversible Electroporation

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Simultaneous Delivery of Dual Inhibitors of DNA Damage Repair Sensitizes Pancreatic Cancer Response to Irreversible Electroporation | ACS Nano

研究概覽：本文研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）在使用不可逆電穿孔（IRE）治療實(shí)體瘤（包括局部晚期和不可切除的PDAC）后，病變處仍有部分腫瘤細(xì)胞存活，故本文研究團(tuán)隊(duì)使用Olaparib和AZD0156（ATM抑制劑，貨號T6770）進(jìn)行IRE后的聯(lián)合治療，結(jié)果顯示這種療法顯著延長了皮下和原位小鼠PDAC模型中的動物存活時間，且可以誘導(dǎo)具有持續(xù)抗腫瘤記憶的CD8 + T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。這表明對PARP和ATM的雙重抑制是增強(qiáng)癌癥對IRE反應(yīng)的一種很有前途的治療策略^[3]。

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圖 ?Olaparib、AZD0156聯(lián)合治療小鼠PDAC模型示意圖

4.2文章標(biāo)題：Bcl-2 family inhibitors sensitize human cancer models to?therapy

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Bcl-2 family inhibitors sensitize human cancer models to therapy - PMC (nih.gov)

研究概覽：文章研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)靶向 Bcl-2 家族抗凋亡蛋的BH3 模擬物IS21，單獨(dú)使用具有抗腫瘤活性，此外，和PARP抑制劑Olaparib聯(lián)用可以增強(qiáng)其在卵巢癌中的作用；和MEK 抑制劑trametinib（曲美替尼貨號T2125）?聯(lián)用可以增強(qiáng)其在BRAFwt 黑色素瘤細(xì)胞中的作用，這一發(fā)現(xiàn)表明Bcl-2 家族在 T-ALL、黑色素瘤、肺癌、胰腺癌和卵巢癌中的相關(guān)性，并促進(jìn)了相關(guān)藥物在癌癥治療中的聯(lián)合應(yīng)用研究^[4]。

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圖 ?IS21和Olaparib聯(lián)用在卵巢癌中的治療效果

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參考文獻(xiàn)

[1] Prasad CB, Prasad SB, Yadav SS, Pandey LK, Singh S, Pradhan S, Narayan G. Olaparib modulates DNA repair efficiency, sensitizes cervical cancer cells to cisplatin and exhibits anti-metastatic property. Sci Rep. 2017 Oct 9;7(1):12876. doi: 10.1038/s41598-017-13232-3. PMID: 28993682; PMCID: PMC5634505.

[2]?Pommier Y, O'Connor MJ, de Bono J. Laying a trap to kill cancer cells: PARP inhibitors and their mechanisms of action [published correction appears in Sci Transl Med. 2016 Dec 7;8(368):368er7]. Sci Transl Med. 2016;8(362):362ps17. doi:10.1126/scitranslmed.aaf9246

[3] Long X, Dai A, Huang T, et al. Simultaneous Delivery of Dual Inhibitors of DNA Damage Repair Sensitizes Pancreatic Cancer Response to Irreversible Electroporation. ACS Nano. 2023;17(13):12915-12932. doi:10.1021/acsnano.3c05009

[4]?Valentini E, Di Martile M, Brignone M, et al. Bcl-2 family inhibitors sensitize human cancer models to therapy. Cell Death Dis. 2023;14(7):441. Published 2023 Jul 17. doi:10.1038/s41419-023-05963-1?