在討論片段分子（Fragment molecules）設(shè)計時，官能團(tuán)的數(shù)量是一個重要的考慮因素，因為它直接影響到分子的親和力、選擇性以及在生物體內(nèi)的表現(xiàn)。

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不同的官能團(tuán)賦予了化合物不同的化學(xué)性質(zhì)和反應(yīng)特性。這些官能團(tuán)的存在不僅影響化合物的物理性質(zhì)，如溶解性和沸點，也決定了它們的化學(xué)反應(yīng)性和在化學(xué)合成中的應(yīng)用。通過官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化，化學(xué)家可以設(shè)計和合成出各種具有特定性質(zhì)的新化合物。那么，對于片段分子來說，官能團(tuán)多少個比較合適呢？

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A flowchart of FBDD.

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理想的片段分子應(yīng)該具有高度的效率，意味著在其相對較小的分子框架中應(yīng)包含足夠的官能團(tuán)以實現(xiàn)對目標(biāo)蛋白的有效結(jié)合。但是，官能團(tuán)的數(shù)量并不是越多越好。

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一般來說，片段分子中官能團(tuán)的數(shù)量應(yīng)保持在最低限度，通常為1到3個官能團(tuán)。這樣做的目的是為了保證片段分子的簡單性和通用性，使其能夠通過簡單的化學(xué)修飾來探索更廣泛的化學(xué)空間，同時避免由于官能團(tuán)過多而導(dǎo)致的非特異性結(jié)合或藥代動力學(xué)問題。較少的官能團(tuán)數(shù)量有助于維持片段的“小巧”特性，這是片段篩選的一大優(yōu)勢，因為小分子更容易穿過細(xì)胞膜，進(jìn)而到達(dá)靶點。

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Three types of compounds targeting PPIs.

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在基于片段的藥物設(shè)計（FBDD）的背景下，有幾個原則可以指導(dǎo)官能團(tuán)的選擇和使用：

1. 簡單性

片段分子傾向于保持較小和較簡單，這意味著在初期篩選階段，片段通常包含較少的官能團(tuán)。

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2. 功能性

雖然簡單性很重要，但片段分子上的官能團(tuán)應(yīng)該是功能性的，能夠與目標(biāo)蛋白的特定部位進(jìn)行有效的相互作用。在很多情況下，單個官能團(tuán)就足以提供足夠的親和力和特異性。

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A flowchart of FBDD.

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3. 適度的多樣性

在某些情況下，含有兩個或更多官能團(tuán)的片段可能更有利于與目標(biāo)蛋白質(zhì)的結(jié)合，尤其是當(dāng)這些官能團(tuán)能夠與蛋白質(zhì)的不同部位相互作用時。然而，官能團(tuán)的數(shù)量和種類應(yīng)當(dāng)精心選擇，以避免過度增加片段的分子量或引入不必要的化學(xué)復(fù)雜性。

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4. 平衡與優(yōu)化

在片段的發(fā)展過程中，可能需要對官能團(tuán)進(jìn)行添加、修改或去除，以實現(xiàn)最佳的生物活性和藥代動力學(xué)性質(zhì)。這種平衡需要根據(jù)實驗數(shù)據(jù)和目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)信息來不斷調(diào)整。

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Fragment growing in FBDD.

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Growing fragments through fragment-linking.

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整體來說，在FBDD中，關(guān)鍵是要在保持片段簡單性的同時，確保它們具有足夠的功能性和多樣性，以實現(xiàn)有效的生物活性。對于一個片段分子，包含1個到2個具有高度功能性的官能團(tuán)通常是較好的起點。隨著研究的深入，可以根據(jù)需要增加或優(yōu)化官能團(tuán)，以提高片段與目標(biāo)的親和力和藥物的整體性質(zhì)。

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Structures of four approved drugs derived from FBDD.

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TargetMol 高溶解性多官能團(tuán)片段庫?為化學(xué)合成提供性價比高，反應(yīng)快速的1159種穩(wěn)定片段化合物。穩(wěn)定的片段包含至少兩個可參與化學(xué)反應(yīng)的官能團(tuán)。這些反應(yīng)包括酰胺偶聯(lián)、鈴木型芳基-芳基偶聯(lián)和還原胺化等。

化合物庫組成

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總之，片段分子的官能團(tuán)數(shù)量需要根據(jù)目標(biāo)蛋白的特性和片段分子的化學(xué)性質(zhì)來綜合考慮，以實現(xiàn)最佳的藥物候選分子設(shè)計。通過精心設(shè)計的官能團(tuán)和合理的化學(xué)修飾，可以有效提高片段分子的療效和選擇性，為藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)提供強大的工具。

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參考文獻(xiàn)：

Li Q (2020) Application?of Fragment-Based Drug Discovery?to Versatile Targets.?Front. Mol. Biosci. 7:180.?doi: 10.3389/fmolb.2020.00180