在腫瘤發(fā)生過程中，許多癌細(xì)胞會(huì)高度依賴線粒體的氧化代謝，以維持自身快速的增殖。因此，靶向線粒體功能也是癌癥治療的一個(gè)方向。

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以急性髓系白血?。?/span>AML）為例，AML細(xì)胞對(duì)氧化磷酸化和脂肪酸氧化等線粒體代謝過程依賴較高，而線粒體功能異?？赡軙?huì)影響AML的發(fā)展和治療效果。

在新一期?Nature Metabolism?中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)預(yù)后較差的 AML 患者有一種叫做?SLC25A51?的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平升高。在健康細(xì)胞中，這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白負(fù)責(zé)為細(xì)胞過程提供能量，而在 AML 細(xì)胞中，其水平升高就像給汽車踩上了油門，使細(xì)胞復(fù)制進(jìn)入超速狀態(tài)，降低 SLC25A51 水平則可以控制疾病進(jìn)展。

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小貼士

SLC25A51作為線粒體煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide, NAD+）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能夠?qū)⒂坞x氧化態(tài)NAD+輸入到線粒體中，從而維持NAD+水平的穩(wěn)定，促進(jìn)各項(xiàng)代謝活動(dòng)的正常進(jìn)行。

NAD+是細(xì)胞內(nèi)重要的活性分子，它不僅是糖酵解、糖異生和三羧酸循環(huán)中多種代謝酶的輔因子，還直接作為底物參與多種蛋白質(zhì)翻譯后修飾過程。AML細(xì)胞可通過上調(diào)NAD+水平來維持自身的快速增殖。

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在這項(xiàng)研究中，研究人員首先從 AML 患者的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中評(píng)估了 SLC25A51 的相對(duì)表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在四個(gè)不同的 AML 患者隊(duì)列中，SLC25A51 水平越高的患者，他們的治療效果往往也越差。隨后的細(xì)胞周期分析還顯示，SLC15A51 是 AML 細(xì)胞增殖和存活所必須的條件。

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▲AML患者SLC25A51表達(dá)升高

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有了這些發(fā)現(xiàn)，那敲除/抑制 SLC25A51 的表達(dá)是否能減弱 AML 細(xì)胞的增殖/存活呢？

研究團(tuán)隊(duì)隨后在體內(nèi)通過正交異種移植和單核性 AML 細(xì)胞來監(jiān)測腫瘤發(fā)生。發(fā)現(xiàn)在 NSG 小鼠中，通過誘導(dǎo)表達(dá)靶向 SLC25A51 的 shRNA，導(dǎo)致腫瘤負(fù)擔(dān)減輕、防止了脾臟增大，并延長小鼠的總體存活時(shí)間。

此外，在已建立的腫瘤模型中使用?Doxycycline（多西環(huán)素）耗竭 SLC25A51 導(dǎo)致腫瘤明顯減退，改善了存活率，突顯了 SLC25A51 在 AML 細(xì)胞在體內(nèi)建立和維持中的關(guān)鍵作用。并且，降低 SLC25A51 不會(huì)損害正常的骨髓細(xì)胞，只會(huì)損害癌細(xì)胞。

▲SLC25A51的缺失可限制AML細(xì)胞的擴(kuò)增

SLC25A51 的耗竭還會(huì)導(dǎo)致線粒體超氧化物水平升高。研究發(fā)現(xiàn)，SLC25A51 的耗竭導(dǎo)致線粒體 NAD+/NADH 比率降低，特異性丟失還原的泛醌，進(jìn)而降低氧化比率并破壞電子傳遞鏈的流動(dòng)，與這些細(xì)胞中氧化呼吸的損失一致。此外，SLC25A51 對(duì)于支持 TCA 循環(huán)和氧化 TCA 通量是必需的，其耗竭導(dǎo)致非谷氨酰碳源的使用增加，支持 TCA 循環(huán)。

通過調(diào)控線粒體 NAD+/NADH 比率，SLC25A51 可控制 TCA 循環(huán)通量，從而在 AML 細(xì)胞中調(diào)控氧化 TCA 代謝。

靶向SLC25A51效果顯著

目前對(duì)于 AML 患者的一個(gè)治療難點(diǎn)是部分患者只能使用?Azacytidine?單藥治療，且緩解率和存活率較低，因此研究人員探究了 SLC25A51 是否能與 AML 治療藥物相結(jié)合，從而提高療效。

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實(shí)驗(yàn)首先在體外處理 U937 細(xì)胞以確定其對(duì) 5-azacytidine 的 IC50，發(fā)現(xiàn)?SLC25A51 耗竭會(huì)使 U937 細(xì)胞對(duì) 5-azacytidine 的治療呈劑量依賴性敏感。隨后，在小鼠模型中，SLC25A51 耗竭與 5-azacytidine 治療的組合導(dǎo)致?腫瘤負(fù)擔(dān)降低，骨髓中白血病細(xì)胞的百分比降低，脾重和浸潤性腫瘤細(xì)胞也減少，同時(shí)延長了小鼠的總體存活時(shí)間。

▲shSLC25A51與藥物結(jié)合可以降低小鼠的腫瘤負(fù)擔(dān)

小結(jié)

綜上，研究表明，SLC25A51 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì) 維持線粒體 NAD+ 水平至關(guān)重要，代謝通量分析顯示，較高的 SLC25A51 水平促進(jìn)了 TCA 循環(huán)中的氧化通量，從而提供了一個(gè)證據(jù)，解釋了降低的 SLC25A51 水平如何影響 AML 的擴(kuò)張。通過靶向 SLC25A51，有望減少疾病的適應(yīng)性、耐藥性和復(fù)發(fā)，并使 AML 細(xì)胞對(duì)化療藥物更敏感。了解 NAD+ 補(bǔ)充方法的廣泛影響以及靶向 SLC25A51 也可能為其他具有類似代謝依賴性的癌癥提供新的治療選擇。

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此外，該研究涉及的?Doxycycline?、?5-Azacytidine?以及?NAD+?陶術(shù)限時(shí)58折，助力您抗腫瘤領(lǐng)域相關(guān)的研究，歡迎私信咨詢~

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參考文獻(xiàn)：

[1] Mu-Jie Lu et al, SLC25A51 decouples the mitochondrial NAD+/NADH ratio to control proliferation of AML cells, Cell Metabolism (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.01.013

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