作為人體的“化工廠”，肝臟的重要性不言而喻。無論是轉(zhuǎn)化有毒物質(zhì)，還是代謝糖類和脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)，肝都起著至關(guān)重要的作用。然而，肝臟疾病也是導(dǎo)致每年200多萬人死亡的原因。

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肝切除是肝癌患者獲得長期生存的主要治療方法之一。但肝切除后，肝細(xì)胞無法充分再生，常常導(dǎo)致致命的肝功能衰竭。由于目前缺乏有效促進(jìn)肝細(xì)胞再生的藥物，科學(xué)家們正在致力于尋找能夠加速這一過程的方法。

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2024 年 3 月 14 日，由德國圖賓根大學(xué)的 Lars Zender 博士領(lǐng)導(dǎo)的聯(lián)合研究團(tuán)隊在?Cell?期刊在線發(fā)表研究論文，發(fā)現(xiàn)其開發(fā)的 First-in-class（首創(chuàng)新藥）HRX-215?或能改變肝臟再生無藥可用的困境。甚至有可能顯著改善急性和慢性肝病的治療。

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首個MKK4抑制劑

早在 2013 年，Lars Zender 博士就在 Cell 雜志發(fā)表了題為?A Direct In Vivo RNAi Screen Identifies MKK4 as a Key Regulator of Liver Regeneration?的論文，首次發(fā)現(xiàn)了 MKK4 作為肝臟再生的主要調(diào)控因子。該研究表明，抑制 MKK4 既不會促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，也不會促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，同時還可以顯著提高肝細(xì)胞的再生能力。

▲研究示意圖

在最新研究中，研究人員基于 MKK4 的蛋白結(jié)構(gòu)特點，通過虛擬篩選成功開發(fā)出了 MKK4 的小分子抑制劑——HRX215。并通過體內(nèi)實驗分析了 HRX-215 是否會增加部分肝切除后肝細(xì)胞的增殖。

▲HRX215合成路線

在實驗中，小鼠在接受肝切除手術(shù)前接受了 HRX215 藥物處理，然后通過 Ki67 染色來確定肝細(xì)胞的增殖率。與未接受 HRX215 處理的小鼠相比，接受 0.4 和 2 mg/kg 劑量的 HRX215 處理的小鼠顯示出 15.38% 和 15.15% 的增殖率。當(dāng) HRX215 劑量增加到 10 mg/kg 時，增殖的肝細(xì)胞數(shù)量進(jìn)一步增加到 26.3%，顯示出劑量-反應(yīng)關(guān)系。

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接下來，研究者進(jìn)行了 NASH 模型中的長期腫瘤發(fā)生研究，發(fā)現(xiàn)?經(jīng)過 HRX215 處理后，腫瘤大小有所減小，并且對進(jìn)展中的腫瘤有生長抑制的作用。此外，HRX215 具有顯著的抗脂肪肝效應(yīng)和減輕纖維化的趨勢，可顯著減少肝細(xì)胞的死亡。

HRX215作用機(jī)制

同時，研究者通過兩種小鼠肝癌細(xì)胞系（NrasG12V Cdkn2aARF?/- HCCcells; NrasG12V Trp53?/- HCC cells）探究了 MKK4 抑制導(dǎo)致正常肝細(xì)胞增殖增加，同時阻礙肝癌的生長的機(jī)制。

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在正常肝細(xì)胞中，MKK4 抑制導(dǎo)致 MKK7 和 JNK1 信號通路的增強，進(jìn)而激活轉(zhuǎn)錄因子 ATF2 和 ELK1，促進(jìn)了細(xì)胞增殖和肝再生。

然而，在肝癌細(xì)胞中，MKK4 抑制可能導(dǎo)致不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式，如 MKK7 和 JNK1 的下調(diào)，以及 p38 的強烈激活，MKK4 抑制還導(dǎo)致 EGFR 和 Her2 受體酪氨酸激酶及其下游激酶 ERK1/2 的下調(diào)。這種不同的信號通路調(diào)控可能導(dǎo)致正常肝細(xì)胞和肝癌細(xì)胞對 MKK4 抑制的反應(yīng)差異。

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▲HRX215誘導(dǎo)小鼠NrasG12V; Cdkn2aARF?/-和NrasG12V; Trp53?/-肝癌細(xì)胞的生長抑制

85%肝臟切除再生

最后，研究還展示了 HRX215 在豬肝切除后增強肝再生的能力 。

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研究首先在 80%肝 切除模型中驗證了 HRX215 的效果。8 頭豬被隨機(jī)分為 HRX215 治療組和安慰劑組。

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在手術(shù)前24小時開始，每隔12小時進(jìn)行靜脈注射 HRX215（5 mg/kg）或安慰劑。手術(shù)后立即進(jìn)行計算機(jī)斷層掃描（CT）測量肝臟體積。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，HRX215 治療組的肝臟已經(jīng)再生，體積更大。

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▲HRX215促進(jìn)肝臟再生

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接下來，研究人員進(jìn)一步擴(kuò)大了切除面積，進(jìn)行了 85% 的肝切除。發(fā)現(xiàn) 85% 肝切除會導(dǎo)致致命的肝功能衰竭（PHLF），以及一系列并發(fā)癥，導(dǎo)致豬死亡。但用上 MKK4 抑制劑 HRX215 之后，手術(shù)豬逐漸恢復(fù)，并且豬肝重新長大。

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▲HRX215可預(yù)防85%肝切除術(shù)后的肝衰竭

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一般來說，完成動物實驗后研究基本就結(jié)束了，但本研究進(jìn)一步啟動了一項 1 期臨床試驗。

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為評估 HRX215 的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)，進(jìn)行了 48 名男性健康志愿者的安慰劑對照探索性I期首次人體研究?？傮w而言，研究未報告嚴(yán)重不良事件，HRX215 組與安慰劑組之間的輕度到中度不良反應(yīng)的數(shù)量相當(dāng)。

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▲HRX215組和安慰劑組不良事件報告

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小結(jié)

總結(jié)而言，研究表明MKK4抑制可以增加小鼠和豬模型中肝細(xì)胞的增殖和肝再生，并在ASH和NASH的小鼠模型中顯示了抗脂肪肝和抗纖維化的效果。

在原發(fā)性肝腫瘤患者和結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，治療的成功取決于肝腫瘤是否能夠完全切除，但切除后的功能性肝體積可能過低，增加了患者面臨肝功能衰竭（PHLF）的風(fēng)險。然而，HRX215治療有望安全地預(yù)防肝切除后的PHLF，并將使更廣泛的腫瘤切除成為可能，從而為更多肝病患者提供潛在的治愈前景。

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此外，HRX215在肝移植領(lǐng)域的突破可能是革命性的。通過HRX215治療，小左肝葉可以安全地移植到正常的成人體內(nèi)，有望解決器官短缺的問題，為更多需要肝移植的患者提供希望

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參考資料：

[1] Zwirner S, Abu Rmilah AA, Klotz S, et al. First-in-class MKK4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure.?Cell.?Published online March 8, 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.02.023

[2]?Wuestefeld T, Pesic M, Rudalska R, et al. A Direct in vivo RNAi screen identifies MKK4 as a key regulator of liver regeneration.?Cell. 2013;153(2):389-401. doi:10.1016/j.cell.2013.03.026

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