蛋白質(zhì)磷酸化作為一種調(diào)節(jié)機(jī)制首次于1955年被科學(xué)家所發(fā)現(xiàn)。自那時(shí)起，磷酸化已經(jīng)成為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵組成部分，調(diào)節(jié)著從細(xì)胞分裂到細(xì)胞死亡的各種通路。

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信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的簡(jiǎn)化概要圖

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蛋白質(zhì)磷酸化是一種重要的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)方式，指的是通過(guò)將磷酸基團(tuán)添加到蛋白質(zhì)分子的過(guò)程。這一過(guò)程由蛋白激酶催化，通常涉及三磷酸腺苷（ATP）提供磷酸基團(tuán)。蛋白質(zhì)磷酸化可以發(fā)生在絲氨酸（Serine，Ser，S）、蘇氨酸（Threonine，Thr，T）和酪氨酸（Tyrosine，Tyr，Y）等氨基酸上，但最常見(jiàn)的是在酪氨酸和絲氨酸上進(jìn)行。這一修飾過(guò)程可以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、功能和相互作用，從而影響細(xì)胞的生理過(guò)程，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖和凋亡等，在有機(jī)體內(nèi)，磷酸化是蛋白翻譯后修飾中最為廣泛的共價(jià)修飾形式。

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而可逆的磷酸化可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性的改變，蛋白質(zhì)間的相互作用，酶的活化，或亞細(xì)胞定位的改變。對(duì)磷酸化蛋白質(zhì)及其調(diào)節(jié)酶——激酶和磷酸酶（分別催化磷酸的添加和去除）的研究，為正常和疾病狀態(tài)下的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路提供了豐富的信息。

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顯然，對(duì)磷酸化的適當(dāng)調(diào)節(jié)對(duì)人類(lèi)健康至關(guān)重要，因?yàn)槎喾N人類(lèi)疾病都是由異常的蛋白質(zhì)磷酸化引起的，包括癌癥、神經(jīng)退行性疾病、炎癥性疾病和糖尿病。

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因此，針對(duì)磷酸調(diào)節(jié)的治療方法的發(fā)展也是一個(gè)巨大的研究領(lǐng)域。

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例如，在Imatinib（伊馬替尼）成功之后（一種針對(duì)慢性髓樣白血病中的Bcr-Abl融合蛋白的激酶抑制劑）相繼有多種激酶抑制劑已經(jīng)獲得了監(jiān)管批準(zhǔn)，還有許多正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。盡管取得了這些成功，但對(duì)磷酸化對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的影響仍有許多待學(xué)習(xí)的地方。

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Imatinib分子結(jié)構(gòu)式

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在基因組時(shí)代，我們對(duì)蛋白質(zhì)磷酸化的影響和程度的認(rèn)識(shí)得到了顯著擴(kuò)展，大規(guī)模的蛋白質(zhì)組學(xué)方法使得可以全面研究磷酸化，包括細(xì)胞通路之間的整合和交流。人類(lèi)基因組包含518種激酶，其中包括428種磷酸化絲氨酸和蘇氨酸的激酶以及90種磷酸化酪氨酸的激酶?；蚪M中編碼的磷酸酶數(shù)量較少，為147種，其中包括40種絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶和107種酪氨酸磷酸酶（并非所有都是活性酶）。

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在典型的真核細(xì)胞中，估計(jì)有約700,000個(gè)可磷酸化的殘基。磷酸氨基酸分析以及全局磷酸蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，蛋白質(zhì)磷酸化主要發(fā)生在絲氨酸殘基上，約占位點(diǎn)的85％，而蘇氨酸和酪氨酸磷酸化相對(duì)較少（分別約占位點(diǎn)的15％和2％）。目前已有研究對(duì)多種細(xì)胞刺激、細(xì)胞系和疾病狀態(tài)下的調(diào)節(jié)磷酸化事件進(jìn)行了全面的表征。

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TargetMol 激酶抑制劑庫(kù)?包含了2230種激酶抑制劑，可用于特定靶向激酶，可用于高通量篩選和高內(nèi)涵篩選；

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參考文獻(xiàn)：

St-Denis N, Gingras AC. Mass spectrometric tools for systematic analysis of protein phosphorylation. Prog Mol Biol Transl Sci. 2012;106:3-32. doi:10.1016/B978-0-12-396456-4.00014-6

KREBS EG, FISCHER EH. Phosphorylase activity of skeletal muscle extracts. J Biol Chem. 1955;216(1):113-120.

The Hallmarks of Cancer, Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg, Cell, Vol. 100, 57–70, January 7, 2000.?http://www.weizmann.ac.il/home/fedomany/Bioinfo05/lecture6_Hanahan.pdf

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