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眾所周知，腫瘤有多種分類(lèi)方法，除了良性、惡性之外，還有轉(zhuǎn)移性腫瘤、原位腫瘤，以及科學(xué)研究中的”冷腫瘤“、”熱腫瘤“之分。但這里的冷熱可不是指溫度，而是腫瘤里面包含免疫細(xì)胞的多少。

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冷腫瘤?通常指的是在腫瘤微環(huán)境中?缺乏充足的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)?的腫瘤。這些腫瘤通常不太容易受到免疫治療的影響，因?yàn)樗鼈內(nèi)狈εc免疫系統(tǒng)的有效互動(dòng)。

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與之相反，熱腫瘤?是指腫瘤微環(huán)境中?存在大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和活躍?的腫瘤。這些腫瘤通常對(duì)免疫治療更為敏感，它們能夠激發(fā)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊。

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因此，使”冷腫瘤“轉(zhuǎn)化為”熱腫瘤“也是目前腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。那么，如何讓冷腫瘤能順利轉(zhuǎn)化變身呢？

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在?Science Immunology?期刊的一篇新論文中，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心 JINMING GAO 教授團(tuán)隊(duì)在線發(fā)表了一種新型方法，通過(guò)將?cGAMP?嵌入到 PC7A 納米粒子中形成聚合 STING 激活納米顆粒（PolySTING），創(chuàng)造了一種“ shock-and-lock ”的雙重 STING 激活機(jī)制，結(jié)合了 cGAMP 引發(fā)的爆發(fā)性 STING 激活和 PSC7A 引發(fā)的非經(jīng)典、持續(xù)活性，可有效消除腫瘤。這種方法同樣適用于”冷腫瘤“類(lèi)型。

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小貼士

cGAS-STING 信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)的一套預(yù)警系統(tǒng)，當(dāng)病毒或癌細(xì)胞染色體的 DNA 進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中時(shí)， cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）能直接識(shí)別病原體來(lái)源的DNA，將ATP和GTP催化合成為cGAMP，cGAMP能夠結(jié)合并活化STING蛋白，從而激活下游免疫信號(hào)通路，介導(dǎo)I型干擾素的產(chǎn)生，引發(fā)免疫應(yīng)答。

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最新研究中，研究人員開(kāi)發(fā)的 PolySTING 納米粒子具有較小的直徑（25 ± 3 nm）和球形形態(tài)。在 THP1-Lucia ISG 細(xì)胞中表現(xiàn)出強(qiáng)大的 IFN-β 表達(dá)（>250倍生理鹽水對(duì)照組），與 cGAMP 或 PSC7A NP（另一種cGAMP載體）相比具有更持久的 STING 激活效果。

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▲PolySTING合成示意圖

PolySTING是對(duì)冷、熱腫瘤均有效的STING激動(dòng)劑

實(shí)驗(yàn)中，研究者利用青霉素 5（Cy5）標(biāo)記的 PolySTING 來(lái)量化 MC38 結(jié)腸癌腫瘤內(nèi)注射后的納米粒子生物分布。根據(jù)分析，PolySTING 在腫瘤和腫瘤引流淋巴結(jié)（tDLNs）中積聚豐富，免疫細(xì)胞對(duì)納米粒子的攝取明顯高于癌細(xì)胞。

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▲在對(duì)Cy5標(biāo)記的PolySTING進(jìn)行腫瘤內(nèi)注射后，在MC38腫瘤和腫瘤引流淋巴結(jié)（tDLNs）中，Cy5陽(yáng)性細(xì)胞在細(xì)胞群體中的百分比

此外，PolySTING 治療不僅在原發(fā)性腫瘤上抑制了生長(zhǎng)，還在肺部生成了系統(tǒng)免疫，對(duì)轉(zhuǎn)移性 4T1 病灶的形成也有抑制作用。PolySTING 治療比 PD-1 阻斷劑對(duì)減少轉(zhuǎn)移更有效。在 MC38 和 B16F10 遠(yuǎn)端腫瘤模型中，PolySTING 在注射在原發(fā)性腫瘤后抑制了遠(yuǎn)端腫瘤的生長(zhǎng)。與 PD-1 的聯(lián)合治療產(chǎn)生了治療協(xié)同作用。治愈的小鼠顯示出長(zhǎng)期的 T 細(xì)胞記憶。

▲PolySTING治療導(dǎo)致腫瘤完全消失

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數(shù)據(jù)分析表明，PolySTING 治療產(chǎn)生了強(qiáng)效的系統(tǒng)免疫，誘導(dǎo)了長(zhǎng)期免疫記憶，有著廣泛的抗腫瘤效應(yīng)。

全新作用途徑

除了確定 PolySTING 的抗腫瘤效應(yīng)外，研究者還在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PolySTING 介導(dǎo)效應(yīng)至關(guān)重要的免疫細(xì)胞亞群——1型常規(guī)樹(shù)突狀細(xì)胞 (cDC1s)。

PolySTING 注射后，在 MC38-OVA 腫瘤中可?誘導(dǎo)較強(qiáng)的 cDC1 活化水平和細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞反應(yīng)。

與 Adu-S100（另一種STING激動(dòng)劑）相比，PolySTING 組中 MC38-OVA 腫瘤中的 cDC1 數(shù)量增加了 2.4 倍，與葡萄糖對(duì)照組增加了 7.1 倍。cDC1 中的抗原呈遞能力顯著增強(qiáng)，包括 CD8α⁺和CD103⁺?cDC1 的抗原呈遞能力提高。此外，PolySTING 處理還提高了 cDC1 的共刺激因子（如CD86）的表達(dá)水平，相較 Adu-S100 組超過(guò) 15 倍。

并且，PolySTING 激活的 DC 還導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境和 tDLNs 中 OVA 特異性?CD8⁺?T 細(xì)胞的產(chǎn)生顯著增加。

▲cDC1驅(qū)動(dòng)STING介導(dǎo)的腫瘤排斥反應(yīng)

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總的來(lái)說(shuō)，PolySTING 特異性靶向 cDC1 并依賴(lài) cDC1 中 STING-I-IFN 激活產(chǎn)生抗腫瘤免疫效果，其機(jī)制涉及對(duì) cDC1 的選擇性激活、STING-I-IFN 的激活、促進(jìn) DC 細(xì)胞的活化和抗原呈遞，增強(qiáng) CD8⁺?T 細(xì)胞的活性，引發(fā)腫瘤特異性免疫反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果，且其效用相較于已知的 STING 激動(dòng)劑（如Adu-S100）更好。

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研究還進(jìn)一步通過(guò)接受臨床化療的患者發(fā)現(xiàn)了 cDC1 中 STING 激活的免疫標(biāo)志物組合——XCR1⁺STING⁺CXCL9⁺，可能作為癌癥患者對(duì)治療反應(yīng)的預(yù)后臨床生物標(biāo)志物。

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小結(jié)

綜上，該研究開(kāi)發(fā)了一種具有“ shock-and-lock ”雙重激活機(jī)制的聚合物STING激動(dòng)劑（PolySTING），并系統(tǒng)性地探討了PolySTING在腫瘤清除中的貢獻(xiàn)，強(qiáng)調(diào)了1型常規(guī)樹(shù)突狀細(xì)胞 (cDC1s)對(duì)于STING介導(dǎo)的腫瘤至關(guān)重要，為STING介導(dǎo)的癌癥免疫治療提供了一種有希望的方法

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參考資料：

[1]Jian Wang et al. ,STING licensing of type I dendritic cells potentiates antitumor immunity.Sci. Immunol.9,eadj3945(2024).DOI:10.1126/sciimmunol.adj3945

[2] Zhao B, Du F, Xu P, Shu C, Sankaran B, Bell SL, Liu M, Lei Y, Gao X, Fu X, Zhu F, Liu Y, Laganowsky A, Zheng X, Ji JY, West AP, Watson RO, Li P. A conserved PLPLRT/SD motif of STING mediates the recruitment and activation of TBK1. Nature. 2019 May;569(7758):718-722. doi: 10.1038/s41586-019-1228-x. Epub 2019 May 22. PMID: 31118511; PMCID: PMC6596994.

[3]Imler Jean-Luc, Cai Hua, Meignin Carine and Martins Nelson 2024Evolutionary immunology to explore original antiviral strategiesPhil. Trans. R. Soc. B3792023006820230068.

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