提到PTSD，相信大家都不會(huì)陌生，PTSD（Post-Traumatic Stress Disorder）是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的縮寫，是一種嚴(yán)重的心理疾病，據(jù)調(diào)查，世界大約 70% 的人在他們生命中的某個(gè)時(shí)刻至少遭受過一次創(chuàng)傷事件，其中近 6% 的受過創(chuàng)傷的人往往會(huì)患上PTSD。這些創(chuàng)傷性事件可能是戰(zhàn)爭(zhēng)、自然災(zāi)害、意外事故、身體傷害、家庭暴力等。

PTSD會(huì)導(dǎo)致患者長(zhǎng)期經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件的回憶、噩夢(mèng)、焦慮、憤怒、失眠等癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

PTSD有治療方法嗎？

許多 PTSD 患者會(huì)嘗試使用酒精或娛樂性藥物緩解癥狀，但這治標(biāo)不治本，而且還會(huì)隨時(shí)間發(fā)展為“物質(zhì)使用障礙”。

心理治療是PTSD治療的核心，治療極為復(fù)雜，而抗抑郁藥物被視為 PTSD 的一線治療，但是這些藥物并不能治療PTSD本身。

PTSD從機(jī)制上來看可視作一種長(zhǎng)期泛化的恐懼反應(yīng)，因此，了解恐懼感是如何泛化的或有利于PTSD的治療。但導(dǎo)致大腦在沒有威脅的情況下仍然會(huì)產(chǎn)生恐懼感的機(jī)制仍是一個(gè)謎團(tuán)。

不過，在2024年3月15日，自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員于?Science?期刊發(fā)表了一篇論文：Generalized fear after acute stress is caused by change in neuronal cotransmitter identity. 揭示了這種泛化的恐懼體驗(yàn)發(fā)生時(shí)大腦的變化，并研究了這些變化是如何促成恐懼感的，有助于治療包括PTSD在內(nèi)的這類精神疾病。

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實(shí)驗(yàn)中，通過在小鼠中進(jìn)行條件性足部電擊，在不同情境下測(cè)試恐懼反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)電擊引發(fā)了泛化恐懼，同時(shí)導(dǎo)致5-HT神經(jīng)元的谷氨酸到γ-氨基丁酸（GABA，一種神經(jīng)遞質(zhì)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一，在大腦中起著調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)的作用）的轉(zhuǎn)換。

而弱電擊只產(chǎn)生條件性恐懼，不觸發(fā)泛化恐懼。揭示了泛化恐懼與神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)換的關(guān)聯(lián)。

▲強(qiáng)烈的足部電擊引起泛化恐懼

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進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠受到強(qiáng)烈足部電擊后，5-HTlwDR神經(jīng)元在投射到多個(gè)與恐懼反應(yīng)相關(guān)的核團(tuán)（如中央杏仁核、側(cè)腔體核、下丘腦旁核和側(cè)視丘腦）的軸突末端上，從谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3（VGLUT3）轉(zhuǎn)變?yōu)棣?氨基丁酸（GABA）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（VGAT）。通過在投射到側(cè)視丘腦和中央杏仁核的神經(jīng)元中抑制GABA表達(dá)的方法，研究人員發(fā)現(xiàn)這些轉(zhuǎn)變對(duì)抑制恐懼的泛化起到了關(guān)鍵作用，并且5-HTlwDR神經(jīng)元中GAD67的增加對(duì)恐懼泛化至關(guān)重要。

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▲調(diào)節(jié)泛化恐懼的轉(zhuǎn)換神經(jīng)元投射到中央杏仁核和側(cè)視丘腦

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研究者還研究了PTSD患者死后的大腦。在患者的大腦中也證實(shí)了類似的谷氨酸-GABA 神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)換。

足部電擊作為一種應(yīng)激刺激，激活了下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，導(dǎo)致5-HTlwDR神經(jīng)元發(fā)生VGLUT3至GAD67的轉(zhuǎn)變。這種轉(zhuǎn)變進(jìn)一步導(dǎo)致恐懼反應(yīng)在不同環(huán)境中的泛化。通過抑制HPA軸的活化，研究人員發(fā)現(xiàn)能夠阻止VGLUT3至GAD67的轉(zhuǎn)變以及恐懼反應(yīng)的泛化。此外，研究還發(fā)現(xiàn)通過阻斷皮質(zhì)酮合成或皮質(zhì)酮受體的作用，同樣可以減輕這種轉(zhuǎn)變和泛化。這些發(fā)現(xiàn)揭示了HPA軸在調(diào)節(jié)恐懼記憶和相關(guān)疾病中的重要作用

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▲CRH/CORT/GR信號(hào)通路的激活導(dǎo)致了5-羥色胺神經(jīng)元的轉(zhuǎn)換和泛化恐懼

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接下來研究人員還使用，氟西汀（一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，用作抗抑郁藥）能夠減輕應(yīng)激誘導(dǎo)的條件恐懼。

他們測(cè)試了氟西汀對(duì)泛化恐懼的影響，發(fā)現(xiàn)及時(shí)給予氟西汀治療可以部分減輕條件恐懼，在泛化恐懼的新環(huán)境中完全消除凍結(jié)反應(yīng)（小鼠感覺到危險(xiǎn)或恐懼而采取的一種自我保護(hù)措施，即完全停止了活動(dòng)），并完全恢復(fù)探索行為。

進(jìn)一步研究表明，氟西汀及時(shí)治療能夠阻止5-羥色胺側(cè)翼腹部神經(jīng)元中GAD67的增加和VGLUT3的丟失，而延遲治療則無法阻止這種轉(zhuǎn)變。研究還發(fā)現(xiàn)，在5-羥色胺側(cè)翼腹部神經(jīng)元中引入VGLUT3至GAD67的轉(zhuǎn)變能夠完全阻止氟西汀對(duì)泛化恐懼的抑制作用。

因此，氟西汀通過干擾VGLUT3至GAD67的轉(zhuǎn)變來抑制泛化恐懼。

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▲及時(shí)使用氟西汀通過干預(yù)5-羥色胺神經(jīng)元的共遞質(zhì)轉(zhuǎn)換，阻斷了泛化恐懼。

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小結(jié)：

該研究結(jié)果表明，急性應(yīng)激會(huì)在小鼠中誘發(fā)泛化恐懼，并導(dǎo)致5-HT神經(jīng)元在背側(cè)丘腦核側(cè)翼區(qū)從谷氨酸和VGLUT3轉(zhuǎn)變?yōu)镚ABA和GAD67的持續(xù)釋放轉(zhuǎn)換。而覆蓋這種轉(zhuǎn)換可以防止泛化恐懼的產(chǎn)生。

神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)換可能發(fā)生在多個(gè)腦區(qū)，如前額葉皮質(zhì)，在這些區(qū)域中，GABA/谷氨酸比例會(huì)因應(yīng)激而改變。成年和發(fā)育中的嚙齒動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)換與應(yīng)激、藥物或感染引發(fā)的異常行為有關(guān)，并且與癲癇或脊髓損傷引起的康復(fù)有關(guān)。

這項(xiàng)研究揭示了創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）等疾病中產(chǎn)生慢性泛化恐懼的機(jī)制。當(dāng)小鼠遭受強(qiáng)烈沖擊后，這種轉(zhuǎn)換和泛化恐懼大約會(huì)在小鼠中持續(xù)4周。據(jù)推測(cè)，小鼠中的這段時(shí)間相當(dāng)于人類的3年以上，比慢性PTSD的臨床診斷所需的3個(gè)月更長(zhǎng)。

此外，研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激后立即給予氟西汀可以阻止神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)換并消除泛化恐懼，但在轉(zhuǎn)換發(fā)生且恐懼感顯現(xiàn)后則無效。有效治療的短暫時(shí)間窗口可能解釋為什么患有長(zhǎng)期疾病史的PTSD患者對(duì)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）反應(yīng)較差。

截至目前，我們?nèi)詻]有確定特定靶向轉(zhuǎn)換神經(jīng)元的分子標(biāo)記物。未來的研究可以朝這方向擴(kuò)展，并探索逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換是否能夠治療泛化恐懼。

5-羥色胺早期是從血清中發(fā)現(xiàn)的，又名血清素，是衍生自色氨酸的單胺神經(jīng)遞質(zhì)。廣泛存在于哺乳動(dòng)物組織中，主要位于CNS 和胃腸道，調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞、胃腸動(dòng)力、疼痛感知、止血、饑餓和心血管功能。血清素受體是在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的一組G 蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)和配體門控離子通道(LGIC)，可分為七個(gè)亞科，至少有十四種受體亞型已被發(fā)現(xiàn)，它們同時(shí)介導(dǎo)“興奮性”和“抑制性”神經(jīng)傳遞，影響各種生物學(xué)和神經(jīng)學(xué)過程，因此血清素受體是多種藥物的靶標(biāo)，包括許多抗抑郁藥，抗精神病藥，減食欲藥，止吐藥，胃動(dòng)力藥和抗偏頭痛藥。

TargetMol 5-羥色胺分子庫(kù)包含275 個(gè)靶向血清素的小分子化合物，主要用于神經(jīng)系統(tǒng)類疾病的藥物研發(fā)，可用于高通量、高內(nèi)涵篩選。

·?275種生物活性小分子化合物，用于高通量、高內(nèi)涵篩選；

·?特異性靶向血清素受體，如： 5-HT1、5-HT2、 5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7等；

·?結(jié)構(gòu)多樣，藥效顯著，可滲透細(xì)胞；

·?詳細(xì)的說明書，化合物結(jié)構(gòu)、靶點(diǎn)信息、IC50值、活性描述等；

·?NMR、HPLC/LCMS等多種檢測(cè)技術(shù)保證產(chǎn)品結(jié)構(gòu)正確，純度高，減少假陽(yáng)性。

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參考文獻(xiàn)：

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Bommaraju S, Dhokne MD, Arun EV, Srinivasan K, Sharma SS, Datusalia AK. An insight into crosstalk among multiple signalling pathways contributing to the pathophysiology of PTSD and depressive disorders.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2024;131:110943. doi:10.1016/j.pnpbp.2024.110943

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