摘要:粒度和粒度分布是原輔料以及藥物顆粒的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，對(duì)藥物制劑的生產(chǎn)可行性和產(chǎn)品性能有著重 要的影響。 本文旨在通過對(duì)口服固體制劑粒度和粒度分布與生產(chǎn)可行性、產(chǎn)品性能之間的相關(guān)性進(jìn)行剖析，提出 粒度和粒度分布分析方法開發(fā)和驗(yàn)證過程的關(guān)鍵考慮因素，并探討如何建立合理的粒度分布控制標(biāo)準(zhǔn)，為藥物研發(fā)和生產(chǎn)階段進(jìn)行粒度和粒度分布研究提供參考。

在口服固體制劑的制備過程中，藥物粉體的粒 度分布(particle size distribution，PSD)是產(chǎn)品開發(fā)和 質(zhì)量控制的關(guān)鍵參數(shù)之一，幾乎影響整個(gè)生產(chǎn)過程。 粉體的粒度對(duì)于產(chǎn)品的溶出度、生物利用度以及穩(wěn) 定性等性能具有顯著影響。 例如，減小難溶性藥物 顆粒粒度時(shí)，比表面積增加，使得溶劑更易包圍顆 粒，顯著提高溶出速率。 此外，原輔料的粒度及 粒度分布對(duì)于物料的流動(dòng)性、可壓性、混合均勻性、 劑量單位均勻性等特性也會(huì)造成影響。 例如，微粉 化后的原料藥顆粒之間靜電作用較強(qiáng)，流動(dòng)性較差， 可能出現(xiàn)顆粒結(jié)團(tuán)現(xiàn)象，造成原輔料混合不均勻。 藥物粉體的粒度分布對(duì)于產(chǎn)品的質(zhì)量和有 效性均有深遠(yuǎn)的影響，應(yīng)在藥物研發(fā)及生產(chǎn)過程的 整個(gè)生命周期中予以關(guān)注，并建立有效的控制措施。

目前，藥品質(zhì)量管理的理念已經(jīng)從“ 藥品質(zhì)量 是通過檢驗(yàn)來控制” 到“ 藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程 控制來實(shí)現(xiàn)” ，進(jìn)入到“ 藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計(jì) 而生產(chǎn)出來” [即“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)” (quality by design， QbD)]的階段。 這也就意味著藥品從研 發(fā)開始就要考慮不同因素對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 QbD理念的引入提示藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該基于藥物 的處方和生產(chǎn)工藝，評(píng)估原料藥、輔料以及藥物粉體 的粒度分布對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性( critical quality at? tribute，CQA)的影響。 如果在藥物生產(chǎn)的不同工序 階段(例如，過篩、混合、制粒、壓片、包衣等工序)， 某些原料藥或藥物粉體被認(rèn)為是對(duì) CQA 有影響的 關(guān)鍵物料屬性( critical material attribute，CMA) ，則有必要對(duì)這些物料的粒度分布進(jìn)行研究，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果建立必要的控制措施。 

此外，開發(fā)合理的 粒度分布分析方法是進(jìn)行粒度分布研究的基礎(chǔ)。 QbD 的策略不僅可以應(yīng)用于藥品生產(chǎn)全過程，也可 拓展到分析方法的開發(fā)和驗(yàn)證過程中進(jìn)行應(yīng)用。 粒度分布研究方法不同于有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)等方法，其 方法重現(xiàn)性受取樣、分散介質(zhì)等多種因素的影響。 基于 QbD 理念進(jìn)行粒度分布分析方法的設(shè)計(jì)和確認(rèn)，可保證分析方法的科學(xué)性、準(zhǔn)確性和可行性，通 過分析方法的持續(xù)確證，始終如一提供準(zhǔn)確的分析 數(shù)據(jù)，有效控制藥品質(zhì)量。

本文旨在探討口服固體制劑藥物粉末的粒度分 布與生產(chǎn)可行性、產(chǎn)品性能之間的相關(guān)性，重點(diǎn)關(guān)注 開發(fā)粒度分布分析方法和驗(yàn)證過程的關(guān)鍵考慮因 素，以及如何建立合理的粒度分布控制標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)踐 應(yīng)用。

1  粒度分布與生產(chǎn)可行性、產(chǎn)品性能的相關(guān)性

粒度分布是制備過程中非常重要的質(zhì)量指標(biāo)， 對(duì)于藥物制劑的生產(chǎn)可行性和產(chǎn)品性能有著顯著的 影響。 首先，粒度分布的合理控制可以提高藥品的 生產(chǎn)可行性。 在制藥過程中，顆粒大小不同會(huì)影響 材料的流動(dòng)性、混合均勻度以及成型壓力等質(zhì)量指 標(biāo)或生產(chǎn)參數(shù)，從而進(jìn)一步影響產(chǎn)品的生產(chǎn)可行性。 其次，粒度分布與產(chǎn)品性能密切相關(guān)。 顆粒較小會(huì)導(dǎo)致表面積增大，從而使得藥品溶解度更高，吸收更 快且更徹底，但同時(shí)也可能引發(fā)顆粒聚集、崩解不良 等問題;顆粒較大則有助于減少顆粒聚集、保持穩(wěn)定 性，但可能導(dǎo)致疏松性差、難以混合等問題。 因此， 只有在對(duì)粒度分布進(jìn)行全面有效地控制后，才能生 產(chǎn)出合格的高質(zhì)量藥品。 應(yīng)該根據(jù)所生產(chǎn)的藥品類 型和特點(diǎn)，結(jié)合現(xiàn)有的制造工藝和設(shè)備，合理分析粒 度分布與生產(chǎn)可行性、產(chǎn)品性能的相關(guān)性，以此幫助 評(píng)估何時(shí)需要對(duì)粒度分布進(jìn)行研究，并采取措施確 保工藝穩(wěn)定和產(chǎn)品質(zhì)量可控。

1.1  原輔料藥性質(zhì)  

原料藥的粒度是制劑開發(fā)中 的關(guān)鍵物料屬性，對(duì)藥物的粉體學(xué)特性、制劑的均勻 性、原料藥和制劑的化學(xué)穩(wěn)定性以及制劑的溶出性 能產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響制劑在人體內(nèi)的釋放和吸收， 最終影響制劑的生物利用度和藥物療效。

藥物溶出的規(guī)律通常可通過 Noeys-Whitney 方 程式來描述。 影響溶出速率的主要因素包括顆粒的 表面積、藥物的溶解度和溶出速率常數(shù)，其中溶出速 率常數(shù)與擴(kuò)散系數(shù)、介質(zhì)體積和擴(kuò)散層厚度相關(guān)。

對(duì)于屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(biopharmaceutical classification system，BCS)2 / 4 的低溶解性藥物，常常 采用微粉化工藝對(duì)原料藥進(jìn)行預(yù)處理，以減小顆粒 大小，增大表面積 S，從而提高藥物的溶解速率，最 終提高制劑的溶出速率和生物利用度。

K:溶出速度常數(shù);D:藥物擴(kuò)散系數(shù);h:擴(kuò)散邊界厚度; V:溶出介質(zhì)的量;S:溶質(zhì)的表面積;Cs:藥物的溶解度;C:溶 液主體中藥物濃度，若滿足漏槽條件，則 C = 0。

隨著藥物顆粒尺寸的減小，相應(yīng)地會(huì)引發(fā)粉體 學(xué)相關(guān)問題。 顆粒尺寸的減小會(huì)增加粉體之間的分 子引力和靜電作用力，使得顆粒更容易聚集成團(tuán)，增 加黏結(jié)性，同時(shí)休止角也增大，從而導(dǎo)致粉體的流動(dòng)性下降。原料藥的粒度和粒度分布也會(huì)影響制劑的含量均勻性。 特別是對(duì)于小規(guī)格制劑而言，其粉體混合 不均勻的風(fēng)險(xiǎn)更高。 已有研究證明，原料藥的粒 度是對(duì)生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性影響最大的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。 Rochers 等建立了預(yù)測(cè)模型，用于預(yù)估滿足 USP < 905>含量均勻度要求時(shí)，顆粒粒度及粒度分布應(yīng)達(dá) 到的控制范圍，證明了原料藥的粒度和粒度分布與 制劑的含量均勻性之間存在函數(shù)關(guān)系。

輔料作為制劑的重要組成部分，也從諸多方面 影響著產(chǎn)品質(zhì)量。 尤其對(duì)于緩控釋制劑中的關(guān)鍵輔 料，其粒度、微觀形態(tài)等可能影響粉體的流動(dòng)性、可壓性，甚至影響緩釋制劑的釋放行為。 羥丙甲纖維 素(hypromellose，HPMC)常作為緩控釋制劑的功能 性輔料。 有研究表明，HPMC 顆粒大小的調(diào)整可 能存在“閾值效應(yīng)”，對(duì)某些制劑而言，當(dāng)HPMC 顆粒大小超過關(guān)鍵閾值時(shí)，其影響表現(xiàn)為更快的體外 藥物釋放速度和明顯變化的藥物釋放機(jī)制。

1.2  制劑工藝 

口服固體制劑常用的生產(chǎn)工藝有 粉末直壓、干法制粒和濕法制粒。 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng) 基于原料藥和輔料的性質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，選擇合適的生產(chǎn)工藝。

粉末直壓工藝只涉及物料混合和直接壓片兩個(gè) 步驟，生產(chǎn)過程簡(jiǎn)單、節(jié)能省時(shí)，同時(shí)降低工藝條件 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)原料藥和輔料的相關(guān)性質(zhì) 要求更高。 這些性質(zhì)不僅僅要滿足工藝的生產(chǎn)需求，還需要在生產(chǎn)過程中保持一致。 為確保粉體具 有適當(dāng)?shù)牧６确植?、密度、流?dòng)性以及可壓性，粒度、 粒度分布等控制顯得更加重要。 例如，在混合不同組分時(shí)，如果顆粒的大小差異顯著，可能導(dǎo)致混合物料分層現(xiàn)象。 即使最終混合物的均勻度符合標(biāo)準(zhǔn)， 但在后續(xù)的轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存或壓片過程中，仍可能發(fā)生物 料分層或結(jié)團(tuán)現(xiàn)象。 為保證生產(chǎn)過程中物料狀態(tài)的 一致性，有必要對(duì)關(guān)鍵物料制定粒度控制標(biāo)準(zhǔn)。

制粒工藝本質(zhì)上是將分散的粒子制備成更大顆粒的過程，原料藥與輔料的粒子在一定程度上可以 經(jīng)過“改造”，相較于粉末直壓工藝，制粒工藝對(duì)原 輔料的性質(zhì)更具有包容性。 然而，與此同時(shí)也增加 了工藝條件對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。 后續(xù)的壓 片過程直接受制粒顆粒的影響，包括顆粒的流動(dòng)性、 可壓性，以及與產(chǎn)品性能相關(guān)的藥物溶出度和生物利用度等，均與顆粒粒度分布、孔隙率等性質(zhì)相關(guān)。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局( FDA) 頒布的《 Guide to Inspection of Oral Solid Dosage forms:Pre / Post Ap? proval Issues for Development and Validation》中曾 指出，顆粒的粒度分布是判斷制粒工藝批間一致性 的重要物理參數(shù)，尤其對(duì)于臨床批次和商業(yè)生產(chǎn)批 次的對(duì)比，或是生產(chǎn)工藝變更前后樣品的對(duì)比，粒度 分布數(shù)據(jù)是證明工藝的穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量可比性的重要依據(jù)。 《美國(guó)藥典》(USP) 43<711>中規(guī)定， 當(dāng)藥物的顆粒大小分布較為均勻時(shí)，可以通過粒度 分布來代替溶出度的測(cè)定，間接證明了顆粒的粒度 分布對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和有效性的影響。

綜上，需綜合考慮原料藥特性、生產(chǎn)工藝與粒度 分布的相關(guān)性，結(jié)合 QbD 理念進(jìn)行合理的工藝設(shè)計(jì) 和工藝控制，通過優(yōu)化處方和生產(chǎn)工藝來改善藥物 顆粒的粒度分布，提高藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。

2  粒度及粒度分布檢查的法規(guī)要求和指南概述

《化學(xué)藥物制劑基本研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中 對(duì)原料藥、輔料和藥物顆粒的粒度均進(jìn)行了要求，強(qiáng) 調(diào)了粒度可能對(duì)藥物溶解性能、制劑的含量均勻度， 或生物利用度及臨床療效產(chǎn)生影響。 ICH從 QbD 角度，在 ICH Q6A 指南( 決策樹#3) 中提出了何時(shí)需 對(duì)原料藥制定粒度標(biāo)準(zhǔn)的建議 ，對(duì)于影響溶解 度、溶出度、生物利用度、制劑工藝、制劑穩(wěn)定性、含 量、制劑外觀等的原料藥，應(yīng)通過適當(dāng)方法測(cè)定粒度 及粒度分布，并建立合理的控制限度。 在 ICH Q8 (R2)[指南中提出在藥品開發(fā)的過程中需要檢查原料藥的粒度等理化及生物學(xué)特性，綜合考慮這些 特性間的關(guān)聯(lián)性。 上述指導(dǎo)原則或指南提出了需對(duì) 粒度進(jìn)行控制的要求，但未對(duì)粒度分析方法及方法 學(xué)驗(yàn)證的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行規(guī)定。

各國(guó)藥典、ISO13320 等文件提供了粒度分析方 法及驗(yàn)證要求的相關(guān)內(nèi)容(見表 1)。 USP43<786> 和<429>章節(jié) 、《歐洲藥典》(EP)11.0 2.9.31 章 節(jié)[12] 明確了粒度分布測(cè)定分析方法開發(fā)和驗(yàn)證等 相關(guān)內(nèi)容。 其中，USP43<429>和 EP 11.0 2.9.31 基 于 ISO13320(1999)和 ISO9276-1(1998)開發(fā)，國(guó)內(nèi) 推出了相應(yīng)的GB/T19077粒度分析-激光衍射法。 目前，ISO13320 已更新至 2020 年版并引入了 QbD 理念進(jìn)行分析方法的開發(fā)和驗(yàn)證。 《中國(guó)藥典》2020 年版(四部)通則<0982> 對(duì)粒度分布測(cè)定儀器的一般要求和分析方法進(jìn)行了簡(jiǎn)單介紹，但 未明確分析方法驗(yàn)證等內(nèi)容。 當(dāng)前國(guó)內(nèi)缺乏粒度分析方法開發(fā)和驗(yàn)證的相關(guān)指導(dǎo)原則，然而由于粒度分布是藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)參照國(guó)際規(guī)定，進(jìn)行粒度分布研究并提供必要的分 析方法學(xué)驗(yàn)證資料，以確保粒度分布測(cè)定結(jié)果的可靠性。

3  粒度分布分析方法開發(fā)及驗(yàn)證

粒度分布的測(cè)定方法有篩分法、顯微鏡法、光散 射法等，每種方法都有其各自的優(yōu)缺點(diǎn)，并且適用于不同類型的粒子或顆粒物質(zhì)。 其中，篩分法原理簡(jiǎn) 單、操作方便，常用于測(cè)量較大顆粒的粒度分布。 然而，由于篩分法的粒度分布劃分受限于篩網(wǎng)數(shù)目的 設(shè)置，在一定程度上影響了測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確度，尤其 對(duì)于難溶性藥物或經(jīng)評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有較大影響的藥物顆粒，即使微小的粒度和粒度分布變化也可能 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，需采用更高準(zhǔn)確度的方 法來測(cè)量粒度和粒度分布。

光散射法中的激光衍射法具備測(cè)定范圍廣(0.1 ~ 3 000 μm)、快速、自動(dòng)化等許多優(yōu)點(diǎn)，特別是在測(cè) 定極細(xì)微顆粒的性能方面表現(xiàn)突出，已經(jīng)成為目前 主流的粒度分布測(cè)定方法之一。 以下將以激光衍射 法為代表，對(duì)粒度分布測(cè)定方法的開發(fā)和驗(yàn)證進(jìn)行探討。 激光衍射法的工作原理是單色光束照射到顆粒后發(fā)生衍射現(xiàn)象，由于衍射光的能量分布與顆粒的大小有關(guān)，通過測(cè)定衍射光的能量分布，根據(jù)米氏散 射理論和弗朗霍夫近似理論，可計(jì)算出顆粒的粒度 分布。 根據(jù)分散介質(zhì)的不同，激光衍射法可分為濕 法測(cè)定( 分散介質(zhì)為液體) 和干法測(cè)定( 分散介質(zhì)為氣體)。 濕法測(cè)定用于測(cè)定混懸供試品或不溶于分散介質(zhì)的供試品，干法測(cè)定用于測(cè)定水溶性或無合 適分散介質(zhì)的固態(tài)供試品。 濕法測(cè)定的粒度范圍寬、測(cè)試結(jié)果穩(wěn)定，是更常用的測(cè)定方法。 但對(duì)于容易溶解于分散劑中的顆粒來說，干法通常為唯一選擇，且干法測(cè)定速度更快。濕法和干法測(cè)定的優(yōu)勢(shì)對(duì)比情況詳見表2.

3.1  分析方法開發(fā)

3.1.1  取樣  

對(duì)于任何一種顆粒表征技術(shù)來說，從較大的樣品量中選取具有代表性的樣品都是一個(gè)挑 戰(zhàn)。 進(jìn)行激光衍射法檢測(cè)時(shí)，采樣問題可能會(huì)引起檢 測(cè)結(jié)果的較大偏差，特別是在測(cè)定大顆粒樣品或接近 粒度分布邊界參數(shù)( 如 D95) 時(shí)更為明顯。 這是因?yàn)?激光衍射法作為一種基于樣品體積的測(cè)量技術(shù)，對(duì)所 選取樣品中粗顆粒數(shù)量的微小變化非常敏感。 隨著 顆粒大小和分布寬度的增加，采樣對(duì)重現(xiàn)性的影響也 會(huì)增加。 因此，為了確保可重現(xiàn)的結(jié)果，需要保證足 夠量的取樣量(通常大于 1~2 g) 。 隨著顆粒尺寸 的增加，達(dá)到可重現(xiàn)結(jié)果所需的最小樣品量也需隨之 增加。 此外，不同的取樣方法對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響有很 大差異，選擇合適的取樣設(shè)備將大大提高粒度測(cè)定的重現(xiàn)性。 USP43<429>和 ISO13320 建議采用例如 旋轉(zhuǎn)縮分器或錐形四分法等樣品分離技術(shù)進(jìn)行代表 性樣品制備。 ISO 14488 提供了 Spinning Riffler、 Static Riffle Divider、 Coning and Quartering、 Increment Division Method 等多種樣品分離技術(shù)的適用范圍、使 用建議等詳細(xì)信息，可供參考研究。

3.1.2  分散體系  

建立合適的分散體系對(duì)于樣品 的檢測(cè)也是至關(guān)重要的。 樣品分散的目的是盡可能 地削弱顆粒之間的聚集，尤其對(duì)于粒度小或是黏度 大等易發(fā)生聚集的顆粒，應(yīng)采用合適的分散介質(zhì)和 分散條件使顆粒能均勻分散，同時(shí)也應(yīng)避免過度使 用分散能量造成顆粒的損耗，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果的偏差。

關(guān)于氣體中的分散，應(yīng)使用適當(dāng)?shù)母墒椒稚⑵鳌?nbsp;對(duì)于顆粒較大、流動(dòng)性較好的顆粒，通常通過重力自 由下落足夠?qū)崿F(xiàn)分散。 對(duì)于聚集的顆粒，通常需要 利用壓縮氣體或真空條件，在顆粒之間或顆粒與器 壁之間發(fā)生碰撞的剪切應(yīng)力作用下進(jìn)行分散。

關(guān)于液體中的分散，可參考 ISO 14887 進(jìn)行 液體分散介質(zhì)的選擇。 通?？梢允褂脭嚢杌虺晛?促進(jìn)顆粒在液體中適當(dāng)分散，可以借助顯微鏡對(duì)分 散體系的質(zhì)量進(jìn)行初步判定。 此外，需關(guān)注分散介質(zhì)體積的等因素對(duì)測(cè)量結(jié)果的影響。 液體分散介質(zhì) 的體積隨著待測(cè)顆粒粒度分布的寬度增大而增加 。 例如，要使 D90 的精密度 RSD 達(dá)到 3% 以 內(nèi)，對(duì)于 0.3 mL 體積、粒度范圍為 2 ~ 200 μm 范圍 的待測(cè)顆粒，至少需要 500 mL 懸浮液才能達(dá)到目標(biāo) 精密度。 粒度分布研究可根據(jù)目標(biāo)精密度來確 定適當(dāng)分散條件，以保證測(cè)定結(jié)果的重現(xiàn)性。

3.1.3  測(cè)量條件  

為了獲得可重復(fù)的粒度測(cè)量結(jié) 果，需要確保樣品處于穩(wěn)定的分散狀態(tài)。 對(duì)于濕法 分散，能量來源于分散池中的攪拌器、泵和超聲波。 通過調(diào)整攪拌速度、泵速和超聲強(qiáng)度等參數(shù)，可以有 效地實(shí)現(xiàn)顆粒的均勻分散，并避免顆粒破碎。 此外， 還需要根據(jù)顆粒的大小和性質(zhì)確定遮光度范圍。 濕 法測(cè)量和干法測(cè)量所需要的供試品量通常應(yīng)分別達(dá) 到檢測(cè)器遮光度范圍的8%~20%和0.5%~5%。 干法分散的能量主要來源為壓縮空氣流。 ISO 13320 指出，理想的分散壓力可使粒度在一定范圍 內(nèi)保持不變，表明顆粒已均勻分散且未被破壞。 但是，理想狀態(tài)較難實(shí)現(xiàn)。 因此，可將干法分散的結(jié)果 與充分分散的濕法測(cè)量結(jié)果進(jìn)行比較，當(dāng)兩種方法 結(jié)果接近一致時(shí)，說明選取的分散壓力滿足測(cè)定要 求。 此外，進(jìn)樣速度、測(cè)量時(shí)間、文丘里管能量等因素也會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的變異。

綜上所述，任何顆粒表征系統(tǒng)要獲得可重復(fù)的結(jié)果，需綜合考慮取樣的代表性、穩(wěn)定的分散狀態(tài)以 及適當(dāng)?shù)臏y(cè)量條件。 在分析方法開發(fā)過程中，應(yīng)根 據(jù) QbD 理念確定檢測(cè)目的，結(jié)合樣品性質(zhì)對(duì)影響因 素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并確定關(guān)鍵測(cè)量參數(shù)。 此外，還需 要關(guān)注分析儀器類型和光學(xué)模型等方面的信息。 選 擇不合適的光學(xué)模型或折射率值可能會(huì)導(dǎo)致粒度分 布結(jié)果的顯著偏差 。 為了獲得更好的重現(xiàn)性，有 必要明確光學(xué)模型和光學(xué)參數(shù)等信息。 同時(shí)，建議 將粒度分布分析方法開發(fā)過程的研究數(shù)據(jù)納入申報(bào) 材料，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的粒度分布項(xiàng)中提供詳細(xì)的取 樣、樣品分散和測(cè)量條件方面的具體操作描述。

3.2  分析方法驗(yàn)證  

由于粒度分析方法的獨(dú)特性， 其方法驗(yàn)證內(nèi)容與 ICH Q2A、ICH Q2B 和 USP43 通 則<1225>中描述的典型的驗(yàn)證內(nèi)容有所不同。 ICH 定義的驗(yàn)證參數(shù)如專屬性、定量限、檢出限、線性、范 圍等，在粒度分析方法的驗(yàn)證中通常不適用。 粒度 分析方法的驗(yàn)證通常需要對(duì)精密度(重復(fù)性、中間 精密度) 和方法耐用性進(jìn)行驗(yàn)證。USP43<429>、EP11.0 2.9.13、《中國(guó)藥典》2020 年方法驗(yàn)證內(nèi)容的具體要求可參見表3。

從表中可以看出，USP 和 EP 關(guān)于粒度分布方法學(xué)驗(yàn)證部分的要 求基本相同，明確了精密度中重復(fù)性的驗(yàn)證要求，尚 未對(duì)中間精密度和耐用性的驗(yàn)證要求進(jìn)行規(guī)定。

精密度中的重復(fù)性是指實(shí)驗(yàn)室內(nèi)同一操作人員 在短時(shí)間內(nèi)使用相同儀器進(jìn)行驗(yàn)證的過程，中間精 密度則是指在同一實(shí)驗(yàn)室，由不同實(shí)驗(yàn)人員在不同 時(shí)間使用不同儀器進(jìn)行測(cè)定的過程，進(jìn)行中間精密 度考察時(shí)，可考慮參考重復(fù)性的驗(yàn)證要求。 對(duì)于分 析方法準(zhǔn)確性的評(píng)估，可考慮通過測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)粒子進(jìn)行儀器校正來證明。

方法的耐用性是指在有意對(duì)測(cè)試條件進(jìn)行微小 變化后，方法仍能保持不受影響的能力，為日常測(cè)試 提供正常使用范圍的可靠性指標(biāo)。 由于激光衍射法 的干法測(cè)量和濕法測(cè)量的測(cè)試參數(shù)有所不同，兩種方 法的耐用性驗(yàn)證內(nèi)容也有所區(qū)別。 建議在粒度分析 方法開發(fā)階段，對(duì)可能影響方法檢測(cè)的參數(shù)進(jìn)行評(píng)估，確定最優(yōu)參數(shù)，并通過調(diào)整這些參數(shù)的變化來評(píng) 價(jià)方法的耐用性。 推薦對(duì)表 4 中列舉的參數(shù)進(jìn)行耐用性驗(yàn)證。

目前，《中國(guó)藥典》2020 年版<0982>第三法(光 散射法)在測(cè)試的相關(guān)內(nèi)容上相對(duì)來說比較簡(jiǎn)單，僅針對(duì)干、濕法不同的檢測(cè)提出了一些建議，由于技術(shù)的更新?lián)Q代，部分內(nèi)容尚有更新空間。 建議參考 USP43<429>和 EP11.0 2.9.31 的要求進(jìn)行方法驗(yàn) 證。 藥典中的方法驗(yàn)證的接受限度相對(duì)較寬，可以 根據(jù)實(shí)際樣品調(diào)整方法重復(fù)性、耐用性要求。

4  如何建立合理的控制標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)評(píng)估粒子或藥物顆粒對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，對(duì) 于被判定為關(guān)鍵質(zhì)量屬性的顆粒，則有必要考慮建 立粒度及粒度分布的控制措施，以保證產(chǎn)品質(zhì)量的 穩(wěn)定性和生產(chǎn)可行性。 企業(yè)在制定粒度分布控制標(biāo) 準(zhǔn)時(shí)，通常僅對(duì) D50 或 D90 進(jìn)行控制。 單獨(dú)控制中值粒度或邊界粒度不能完整體現(xiàn)顆粒的粒度分布情況，尤其對(duì)于粒度分布寬的顆粒而言，應(yīng)考慮對(duì)整體 的粒度分布進(jìn)行控制，即進(jìn)行 D10、D50 和 D90 的控制。 

此外，企業(yè)通常僅設(shè)置 D50 或 D90 的上限限 度，在沒有提供充分科學(xué)依據(jù)的情況下，上限限度可能不能對(duì)粒度分布進(jìn)行有效控制。 例如，原料藥微 粉化技術(shù)可顯著提高硝苯地平緩釋片的體外溶出 度，但當(dāng) D90 小于 3.471 μm 時(shí)，制劑出現(xiàn)了突釋現(xiàn) 象，影響了硝苯地平緩釋片的緩釋效果。 根據(jù)粒 度分布與生產(chǎn)可行性、產(chǎn)品性能相關(guān)性的研究結(jié)果， 考慮制定 D10、D50 和 D90 合理的上限和下限控制 限度，有利于為質(zhì)量控制提供可靠的保障。

5  結(jié)語

藥物粉體的粒度和粒度分布是影響整個(gè)藥物制 造過程的基礎(chǔ)，粒度的特性決定了成品的多種性質(zhì)。 藥物粉體的粒度分布可以極大的影響藥物的生產(chǎn)可 行性( 如流動(dòng)性、壓縮性、均勻性、穩(wěn)定性等) 和產(chǎn)品性 能( 如溶解度、生物利用度等) ，因此，粒度分布被認(rèn)為 是實(shí)現(xiàn)藥品目標(biāo)質(zhì)量指標(biāo)(QTPP)的關(guān)鍵物質(zhì)屬性。 粒度分布的測(cè)量是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及采樣的代表 性、分散體系的穩(wěn)定性、測(cè)量參數(shù)的合理性等方面。 粒度分析方法開發(fā)和驗(yàn)證，應(yīng)基于代表性的樣品進(jìn) 行，通過分析顆粒的性質(zhì)，建立適宜的分散體系并設(shè) 置合理的測(cè)量條件。 將 QbD 方法運(yùn)用到粒度分布分 析方法開發(fā)和驗(yàn)證，有助于減少方法的變異性，獲得 可重復(fù)性的測(cè)量結(jié)果。 可考慮對(duì) D10、D50 和 D90 分 別設(shè)置上限和下限來控制粒度分布，更有利于充分監(jiān) 測(cè)整體粒度分布的情況，有效保障產(chǎn)品質(zhì)量。