導(dǎo)讀：未來國內(nèi)肝癌藥物治療可能由小分子靶靶向，轉(zhuǎn)向生物藥類。雷莫蘆單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗正在積極申報中。

一、沉默殺手-因肝癌去世的明星們

2021年2月3日，用生命寫下的絕唱《送你一朵小紅花》的著名音樂人趙英俊去世，年僅43歲。同年2月27日，我們的達(dá)叔，香港著名影星吳孟達(dá)因肝癌去世，享年68歲，從住院到去世僅僅7天。除此之外，著名演員傅彪，有香港樂壇教父之稱的羅文，帶給觀眾無數(shù)次歡笑的香港肥姐沈殿霞離世的原因都是肝癌。

在為這些明星扼腕嘆息之余，我們在思考這樣的一個問題，什么是肝癌？而且一發(fā)現(xiàn)就是晚期呢？現(xiàn)有的治療藥物情況是怎么樣的呢？

二、肝癌的流行病學(xué)及治療

1 流行病學(xué)

原發(fā)性肝癌（primarylivercancer，PLC）簡稱肝癌，指原發(fā)于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞全世界范圍內(nèi)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。肝癌全球及中國發(fā)病情況見表2-1。

2 肝癌的病因

肝癌的確切病因仍不明確，可能的發(fā)病危險因素包括乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）和或丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）感染、長期酗酒（酒精性肝?。⒎蔷凭拘愿窝?、食用黃曲霉毒素污染的食物、血吸蟲病等多種原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群。中國肝癌的原因主要為乙型肝炎病毒感染導(dǎo)致的慢性肝炎，以及飲酒或非酒精性脂肪性肝炎導(dǎo)致的肝硬化。

3 肝癌的治療策略

自2007年11月索拉非尼被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于晚期肝癌的治療以來，國際上藥物獲批肝癌的適應(yīng)證的藥物，包括一線治療的索拉非尼、侖伐替尼；二線治療的瑞戈非尼、雷莫蘆單抗、卡博替尼、阿帕替尼、帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗。除了雷莫蘆單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗外，其他靶向藥物均為小分子多靶點(diǎn)的口服酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI），皆含有抗血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。中國獲批肝癌適應(yīng)癥的多激酶抑制劑有：索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼；免疫檢查點(diǎn)抑制劑有：卡瑞利珠單抗。見表2-3。

三、國內(nèi)已獲批肝癌單藥治療藥物及現(xiàn)狀分析

中國獲批肝癌適應(yīng)癥的靶向治療藥物有：索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠單抗。用于一線治療的僅索拉非尼和侖伐替尼，其余三個均是二線治療藥物。

索拉非尼雖然作為肝癌治療的老藥，但是其客觀緩解率僅2%。

瑞戈非尼成為索拉非尼上市10年后第一個獲批的肝癌藥物，相比較安慰劑，能夠顯著延長患者的總生存期OS，晚期肝癌患者一線接受索拉非尼治療，進(jìn)展后使用瑞戈非尼，患者的總生存可延長至26個月。

侖伐替尼，在治療由乙肝誘發(fā)的肝癌方面效果尤其出色，在HBV人群，侖伐替尼組OS達(dá)14.9月，對于中國乙肝為主要誘因肝癌患者，為我國晚期肝癌患者提供新的治療選擇。

阿帕替尼OS、PFS與索拉非尼相當(dāng)，但是客觀緩解率是索拉非尼的10倍。

卡瑞麗珠單抗是我國獲批的自主研發(fā)的首個抗PD-(L)1肝癌藥，與其他二線治療藥物（納武利尤單抗、帕博利珠單抗和瑞戈非尼等）不相上下的療效，同時具有較好的安全性。

四、中國已獲批肝癌治療藥物市場情況分析

1 市場準(zhǔn)入情況分析

（1）醫(yī)保

對于價格較高的肝癌藥物來說，納入醫(yī)保目錄對于患者的可及性及增加藥品收入具有重要意義，目前國內(nèi)獲批肝癌適應(yīng)癥的五種藥物已經(jīng)全部納入醫(yī)保，可大幅提高患者的可及性，降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，加速藥物的普及與應(yīng)用。

（2）中標(biāo)情況

目前五種藥品價格最低的是阿帕替尼，174.32元/片，價格最高的是卡瑞麗珠單抗注射液19585元/瓶，索拉非尼藥品中標(biāo)價格在其他肝癌藥物獲批上市及納入醫(yī)保后，有明顯的下降趨勢。

（3）集采情況

江西山香藥業(yè)、重慶藥友的索拉非尼進(jìn)入第四批集采，中標(biāo)價格分別為1369和798元，這將給未進(jìn)入集采的另外兩家企業(yè)（北京亞寶、石藥歐意）帶來嚴(yán)重打擊，可能會造成市場占有率的嚴(yán)重下降。其他藥物暫未進(jìn)入集采名單，詳見表4-3。

（4）一致性評價情況

索拉非尼：4家企業(yè)通過一致性評價（含視同），4家企業(yè)（江西山香藥業(yè)、重慶藥友、北京亞寶生物、石藥歐意）視同通過一致性評價，另外2家（杭州中美華東、上海創(chuàng)諾制藥）目前正在申報階段。

2

國內(nèi)市場銷售情況

2020年中國獲批肝癌適應(yīng)癥藥物（多激酶抑制劑及免疫檢查點(diǎn)抑制劑）銷售額達(dá)6.05億美元，近五年呈上升趨勢，五年復(fù)合增長率106%，其中侖伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼銷售額分別為0.12億美元、1.05億美元、3.99億美元，銷售額均表現(xiàn)逐年上升趨勢。阿帕替尼在2020年12月獲批，暫無相關(guān)銷售數(shù)據(jù)。于2020年3月獲批肝癌適應(yīng)癥卡瑞麗珠單抗在2020年10個月的銷售額仍達(dá)0.89億美元。

索拉非尼銷售額占比呈逐年下滑趨勢，由100%下滑至17.35%，瑞戈非尼市場占有逐年上升，5.87%上升至65.92%?？ㄈ瘥愔閱慰乖?020年占有14.66%的市場份額。

五、肝癌治療藥中國注冊受理情況

1 國內(nèi)已上市肝癌適應(yīng)癥藥物的注冊受理

目前國內(nèi)注冊申報的仍然集中在索拉非尼，有18家企業(yè)正在申請上市（齊魯、石藥、科倫、豪森等），8家企業(yè)在申請臨床（中美華東、嘉逸、開封制藥等）；侖伐替尼有10家企業(yè)（恒瑞、奧賽醫(yī)藥、華東醫(yī)藥等）正在申請上市，4家企業(yè)（揚(yáng)子江、山香藥業(yè)、正大天氣晴等）正在申報臨床，瑞戈非尼有18家企業(yè)（科倫、正大天晴、石藥等）正在申報臨床。

2

其他國外上市肝癌適應(yīng)癥藥物的受理情況

卡博替尼在國內(nèi)市場蓄勢待發(fā)，3家（江蘇奧賽、江蘇豪森、先聲藥業(yè)）正在申請上市，6家（正大天晴、上海匯輪、深圳萬樂等）已經(jīng)獲批臨床。

值得一提的是，多納非尼（donafenib）是由蘇州澤璟生物一種多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，基于一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、平行對照的Ⅱ/Ⅲ期注冊臨床試驗(yàn)ZGDH3研究結(jié)果，與索拉非尼相比，多納非尼能夠顯著延長晚期肝癌患者的OS（12.1個月VS10.3個月），并且具有更好的安全性和耐受性，原發(fā)性肝癌診療指南2020版，將多納非尼被推薦為肝功能Child-PughA級或較好的B級（≤7分）的晚期肝癌患者一線治療（Ⅰ級專家推薦，1A類證據(jù)）。2020年3月申辦方已經(jīng)向NMPA提出上市申請，并且列為優(yōu)先審評與審批，目前多納非尼上市申請仍處在審評審批階段。

六、國內(nèi)臨床在研藥物情況

目前國內(nèi)正在進(jìn)行的關(guān)于肝癌靶向治療相關(guān)試驗(yàn)主要以聯(lián)合治療為主，信達(dá)生物IBI310聯(lián)合信迪利單抗三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，江蘇恒瑞三個正在進(jìn)行二期臨床的相關(guān)試驗(yàn)：PD-1抗體聯(lián)合阿帕替尼、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼、甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合TACE。見表6.1。

七、小結(jié)

肝細(xì)胞癌主要發(fā)生于慢性肝炎（乙型或丙型）或酗酒引起的肝硬化患者中，而中國的肝細(xì)胞癌患者，幾乎占了全球病例的一半。目前國內(nèi)獲批肝癌治療藥物包括一線治療的索拉非尼、侖伐替尼；二線治療的瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠單抗。除了卡瑞利珠單抗外，其他靶向藥物均為小分子多靶點(diǎn)TKI。

五種肝癌治療藥物全部納入醫(yī)保，能夠加速藥物的普及與應(yīng)用。五種藥物全部納入醫(yī)保國家2020醫(yī)保，藥物價格有下降趨勢，能夠提高患者的可及性及降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，加速藥物的普及與應(yīng)用。

中國肝癌治療藥物總體銷售額呈逐年上升趨勢，二線治療藥物市場份額逐年上升。2020年中國獲批肝癌適應(yīng)癥藥物（多激酶抑制劑及免疫檢查點(diǎn)抑制劑）銷售額達(dá)6.05億美元，近五年呈上升趨勢，五年復(fù)合增長率106%，其中侖伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼銷售額分別為0.12億美元、1.05億美元、3.99億美元，銷售額均表現(xiàn)逐年上升趨勢。阿帕替尼在2020年12月獲批，暫無相關(guān)銷售數(shù)據(jù)。于2020年3月獲批肝癌適應(yīng)癥卡瑞麗珠單抗在2020年10個月的銷售額仍達(dá)0.89億美元。其中二線治療藥物瑞戈非尼市場占有逐年上升，5.87%上升至65.92%。卡瑞麗珠單抗在2020年占有14.66%的市場份額。兩種藥物均有較大的增長潛力。

目前國內(nèi)小分子靶向治療藥物競爭激烈，索拉非尼，有18家企業(yè)正在申請上市（齊魯、石藥、科倫、豪森等），8家企業(yè)在申請臨床（中美華東、嘉逸、開封制藥等）；侖伐替尼有10家企業(yè)（恒瑞、奧賽醫(yī)藥、華東醫(yī)藥等）正在申請上市，4家企業(yè)（揚(yáng)子江、香山藥業(yè)、正大天氣晴等）正在申報臨床，瑞戈非尼有18家企業(yè)（科倫、正大天晴、石藥等）正在申報臨床。

未來國內(nèi)肝癌藥物治療可能由小分子靶靶向，轉(zhuǎn)向生物藥類。雷莫蘆單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗正在積極申報中。

八．參考文獻(xiàn)：

[1]中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO),原發(fā)性肝癌診療指南(2020).

[2]中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院消化道腫瘤多學(xué)科協(xié)作組,肝癌靶向治療專家共識（草案）.《肝癌電子雜志》2020,7(2):2-11.